目的:通过对实际临床数据分析了解SGLT2抑制剂对现实世界2型糖尿病伴早期糖尿病肾病患者蛋白尿的影响以及用药后体内游离脂肪酸及氨基酸代谢物谱一系列相关改变,为SGLT2抑制剂对真实世界中早期糖尿病肾病患者改善尿蛋白、纠正代谢紊乱及预防相关代谢性疾病提供有力证据。方法:对2019年6月到2022年11月于大连医科大学附属第二医院内分泌科连续入院治疗的2型糖尿病(符合WHO糖尿病诊断标准)伴早期糖尿病肾病(e GFR>45ml/(min*1.73m2))并使用SGLT2抑制剂治疗3个月及以上的患者共166例进行回顾性分析。收集入组对象的一般临床资料包括患者年龄、性别、BMI值、用药时间、其Barasertib他药物使用情况;血生化检查结果包括空腹血糖(FPG)、空腹胰岛素、糖化血红蛋白(Hb A1c)、随机尿微量白蛋白(MA)、随机尿微量白蛋白/尿肌酐(ACR)、尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)、胱抑素C(Cys-C)、总胆固醇(TC)、甘Wnt-C59说明书油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)、载脂蛋白A(Apo A)、载脂蛋白B(Apo B);血游离脂肪酸谱31项:癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、肉豆蔻油酸、棕榈酸、棕榈油酸、亚麻酸、亚油酸、油酸、芥酸、硬脂酸、二十碳烯酸、二十碳二烯酸、二十碳三烯酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳四烯酸、二十二碳五烯酸、二十二碳六烯酸、花生酸、山俞酸、神经酸、木焦油酸、总omega-3、总omega-6、omega-3/omega-6、三烯/四烯、总脂肪酸、总单不饱和脂肪酸、总多不饱和脂肪酸、总饱和脂肪酸;遗传代谢病筛查(氨基酸及脂肪酸代谢物谱)98项,并计算棕榈油酸/棕榈酸、胰岛素抵抗指数、估计肾小球滤过率(e GFR)。研究对象为2型糖尿病伴早期糖尿病肾病患者,按照随机尿微量白蛋白/尿肌酐(ACR)将研究对象分为两个亚组:A组为微量蛋白尿组(ACR为30-300mg/g),B组为大量蛋白尿组(ACR>300mg/g),研究应用SGLT2抑制剂后早期糖尿病肾病患者蛋白尿、脂肪酸及氨基酸代谢物谱的变化。结果:1、平均使用SGLT2抑制剂380天后,早期糖尿病肾病患者BMI下降(P值<0.05),MA明显缓解(P=0.031),ACR也有降低,但其Infection model变化不具有统计学意义(P值>0.05);肾功方面,表现为BUN、Scr、Cys-C轻度升高(P值<0.05),e GFR略下降(P值<0.05);血糖方面,Hb A1C平均降低0.81%(P值<0.05);血脂方面,TG、Apo A水平降低(P值<0.05),LDL-C、Apo B轻度升高(P值<0.05),而TC及HDL-C变化无统计学意义。其中,在伴有大量蛋白尿(B组)患者中,Hb A1C、BUN、Scr、Cys-C、e GFR变化更明显,而MA、ACR较基线变化程度在两组间无明显差异。提示SGLT2抑制剂改善蛋白尿的作用可能与基线ACR水平无关,而其强效的降糖作用可能在大量蛋白尿的患者中效果更佳。此外,同时应用GLP-1RA能够更好地调节血脂。2、SGLT2抑制剂对早期糖尿病肾病患者的游离脂肪酸的影响研究中发现,共14项指标变化有统计学意义(P值<0.05):月桂酸、芥酸、omega-3/omega-6较基线升高;肉豆蔻酸、棕榈油酸、棕榈酸、亚油酸、油酸、硬脂酸、二十碳三烯酸、三烯/四烯、总饱和脂肪酸、总单不饱和脂肪酸、总脂肪酸较基线下降。而在微量蛋白尿(A组)和大量蛋白尿(B组)两亚组患者间进行各指标较基线变化值(Δt)差异性比较时结果均无统计学意义。提示SGLT2抑制剂对早期糖尿病肾病患者游离脂肪酸的影响可能与基线ACR无关。3、SGLT2抑制剂对早期糖尿病肾病患者的氨基酸及脂肪酸代谢物谱的影响研究中,共45项指标变化有统计学意义(P值<0.05),其中较基线下降的指标共25项包括:同型半胱氨酸、谷氨酸、甘氨酸、脯氨酸、酪氨酸、缬氨酸、丁二酰基肉碱、戊烯酰基肉碱、羟肉豆蔻酰基肉碱、羟棕榈酰基肉碱、二十碳酰基肉碱、二十二碳酰基肉碱、二十四碳酰基肉碱、Val/Phe、Cit/Arg、C3/C2、C4/C2、C8/C10、C3DC/C10、C10:2、C14:2、C18:2、C10:2/C10、己二酰肉碱、(C16+C18)/C0;较基线升高的指标共20项包括:天门冬氨酸、谷氨酰胺、同型半胱氨酸、赖氨酸、鸟氨酸、胡椒酰胺、游离肉碱、乙酰基肉碱、异戊酰基肉碱、葵酰基肉碱、十八碳酰基肉碱、二十六碳酰基肉碱、Orn/Cit、Phe/Tyr、C3/C16、C16-OH/C16、C18:1、C10:1、(0+2+3+16+18:1)/Cit、C0/(C16+C18)。通过组间差异性比较,可以观察到共8项指标较基线变化值(Δt)在两亚组间具有统计学差异,分别为丙氨酸、丙酰基肉碱、棕榈酰基肉碱、C3/C0、C3/C2、戊二酰基肉碱、C5DC/C5-OH、C5DC/C16。结论:1、长期应用SGLT2抑制剂可以显著缓解早期糖尿病肾病患者蛋白尿排泄,降低患者BMI,有效控制血糖,改善血脂异常,其降糖效用可能在大量蛋白尿患者中更佳。此外,联合使用GLP-1RA可能在血脂方面的获益更大;2、SGLT2抑制剂能够升高月桂酸水平及omega-3/omega-6,降低血清棕榈酸、硬脂酸及总饱和脂肪酸、总脂肪酸水平,改善早期糖尿病肾病患者脂肪酸代谢紊乱,减轻肾脏炎症反应及脂毒性,预防相关代谢性疾病,对延缓肾病进展产生有益作用;3、SGLT2抑制剂对氨基酸及脂肪酸代谢物谱影响明显,通过对药物在代谢组学方面的影响进行深入研究发现相关生物标记物可以评估药物疗效及预测糖尿病肾病患者预后。