新型冠状病毒(Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2,SARS-CoV-2)所引起的新型冠状病毒肺炎疫情(Coronavirus Disease 2019,COVID-19)在全球多个国家迅速蔓延,对全球人类的生命健康造成严重威胁。SARS-CoV-2的主蛋白酶(M~(pro))和木瓜样蛋白酶(PL~(pro))在病毒的复制和转录中发挥着重要作用,可能是有效的药物靶标。本文以筛选SARS-CoV-2 M~(pro)和PL~(pro)有效抑制剂为研究目标,建立了天然产物小分子库共筛选了1,045,468个配体结构。采用分子对接构建SARS-CoV-2 M~(pro)和小分子配体复合物模型、SARS-CoV-2 PL~(pro)和小分子配体复合物模型并且对其结合特点进行分析。配体与SARS-CoV-2主蛋白酶的分子对接结果显示,与对比药物考尼伐坦(conivaptan)相比,有465个配体显示出较高的对接亲和力。这465种SARS-CoV-2 M~(pro)抑制剂按其骨架结构可分为11类,包括双黄酮类、蒽醌类、黄酮类、萜类、黄酮木脂素类、异黄酮类、苯丙素类、生物碱类、多酚类、芪类和呫吨酮类,分析每一类化合物与SARS-CoV-2活性口袋的结合特点。使用ADMET(吸收、分布、代谢、排泄和毒性)和类药性进行药物动力学预测,对具有良好对接亲和力的配体进行二次筛选以得到具有良好生物利用度的潜在抑制剂。通过分子动力学模拟,预测抑制剂-蛋白质复合物的稳定性。基于这些计算机模拟结果,采用23种中药植物提取物研究其对SARS-CoV-2的主蛋白酶的抑制活性。大枣、葛根、黄芪、知母等植物提取物对主蛋白酶抑制效果均在70%以上。其中抑制效果最好的是知母提取物,抑制率达到87.3%。配体与SARS-CoV-2木瓜样蛋白酶的分子对接结果显示,以对比药物多西环素为参考,以对接亲和力为筛选指标,得到18个潜在抑制剂。结果揭示了SARS-CoV-2PL~(pro)活性口袋内与配体化合物高活性和高选择性相关的关键氨基酸,有利于PL~(pro)选择性抑制剂开发的结构特征并用于构建SARS-CoV-2 PL~(pro)结构特征的虚拟筛选。并对这些抑制剂进行ADMET和类药性的预测。结果显示,magnolol及其衍生物具有良好的Caco-2渗透率和人体口服生物利用度值,这意味着该化合物在人体Bemcentinib说明书内能被很好地吸收。本论文的研究结果可以为新型冠状病毒蛋VP-16抑制剂白酶(M~(pro)和PL~(pro))多靶点的药物分子设计及改造提供理论依据。例如双黄酮类化合物对M~(pro)和PL~(pro)都具有较Saliva biomarker好的对接亲和力,说明双黄酮类化合物的结构能够和新冠病毒蛋白酶活性口袋有效接触,可以以此进行分子改造来提高其生物活性。同时,通过植物提取物的酶抑制活性筛选出有效的潜在抗病毒药物,保健食品或膳食补充剂,为后续实验及临床研究提供参考。