第一部分:PLA2R相关膜性肾病预后模型的构建与评价研究背景与目的:膜性肾病(membranous nephropathy,MN)是病因、病程和预后均具有较强异质性的一类疾病,其中M型磷脂酶A2受体(M-type phospholipase A2 receptor,PLA2R)相关MN是其中患者占比最多的亚型。尽管如此,至今却鲜有直接针对PLA2R相关MN预后进行的研究,临床上预判这类患者肾脏结局时常使用2021版全球肾脏病预后改善组织(kidney disease:improving global outcomes,KDIGO)指南中的MN大体危险分层,不过该分层既没有利用患者的肾脏病理信息又并非特异性地针对PLA2R相关MN。为了填补此空缺,本课题组面向PLA2R相关MN患者的肾脏终点事件构建了临床病理多因素预后模型并绘制模型列线图。研究方法:对在本中心接受自体肾穿刺检查的262名PLA2R相关MN初治患者开展回顾性队列研究。设置终点事件为肾功能进展,即估算肾小球滤过率(estimate glomerular filtration rate,e GFR)较基线水平下降≥30%和/或进展为终末期肾脏病。随访时间不少于12个月。收集患者基线时期的人口学特征、实验室检查、肾脏病理,并统计预后信息。评估上述因素,尤其是肾脏病理损伤与终点事件的关系。通过二元logistic回归构建临床病理多因素预后模型1并与从2021版KDIGO指南中MN危险分层衍生而来的模型进行多维度比较。最后绘制临床病理模型1的列线图。研究结果:经过中位时间为24.5个月的随访,在262名PLA2R相关MN患者中共有22人(8.4%)发生了终点事件。校正潜在的混杂因素后发现,反应肾组织慢性病变程度的总肾脏慢性病变评分(total renal chronicity score,TRCS)中的I-III级病变是终点事件发生的独立危险因素(优势比:3.170,95%置信区间:1.040-9.659,P=0.042)。针对终点事件构建的临床病理模型1共包含4个预测变量,分别是年龄≥60岁、糖尿病病史、血清抗PLA2R抗体(serum anti-PLA2R antibodies,s PLA2Rab)>50 RU/ml和I-III级TRCS。对临床病理模型1与KDIGO模型进行比较后发现,在本课题队列中前一个模型在整体情况、准确性、预测的一致性和临床应用价值等方面具有明显的优势。结论:I-III级TRCS与PLA2R相关MN患者发生较差的肾脏预后事件独立相关。相对于KDIGO指南中MN的大体危险分层,临床病理模型1可以更好地协助医生对PLA2R相关MN患者的终点事件进行预判。第二部分:PLA2R相关膜性肾病预后模型的优化与评价研究背景与目的:在第一部分研究的基础上引入更多的预测变量以进一步优化临床病理模型、达到更好的预测效果。研究方法:研究方法大体同第一部分。设置主要终点事件为肾功能进展(定义同上),次要终点acute genital gonococcal infection事件为蛋白尿不缓解、e GFR快速下降。寻找可以预测其他疾病发展但既往较少用于PLA2R相关MN的变量作为目标变量,评价目标变量与终点事件的关系。将Canagliflozin IC50被证明是主要终点事件独立危险因素的目标变量作为自变量逐个引入二元logistic回归,构建出新的预后模型,并与前期构建的模型进行多维度比较得到最优模型。绘制各个临床病理模型的列线图。研究结果:依据统计分析、文献证据和临床意义进行变量筛选,计划引入的目标变量为非高密度脂蛋白胆固醇(non-high-density lipoprotein cholesterol,n HDL-C)≥7.065 mmol/L、纤维蛋白原(fibrinogen,FIB)≥5.66 g/L、中性粒细胞与淋巴细胞比值(neutrophil-tolymphocyte ratio,NLR)≥2.984。校正潜在混杂因素后发现,n HDL-C≥7.065 mmol/L、FIB≥5.66 g/L、NL购买AG-221R≥2.984是主要终点事件发生的独立危险因素(优势比分别为3.381、4.671、2.931,95%置信区间分别为1.295-8.826、1.663-13.117、1.054-8.151,P值分别为0.013、0.004、0.039)。在引入上述变量后所构建的临床病理模型2-4中,临床病理模型4的预测效能最好,其共纳入了6个预测变量,分别是年龄≥60岁、s PLA2Rab>50 RU/ml、NLR≥2.984、n HDL-C≥7.065 mmol/L、FIB≥5.66 g/L、I-III级TRCS。结论:在引入新的预测变量后,PLA2R相关MN的临床病理多因素预后模型得到了明显优化,其中临床病理模型4具有最佳的预测效能,可以更好地为临床实践服务。