PI3K抑制剂

目的:评价Gail模型对我国女性乳腺癌发病风险预测的区分度和诊断准确性。方法:在PubMed、SpringerLink、中国知网、万方医学数据库中系统检索Gail模型对我国女性乳腺癌发病风险预测研究。由两位研究者对符合纳PF-03084014作用入标准的文献独立进行数据提取和质量评价。采用DerSimonian和Laird’s随机效应模型评估Gail模型合并受试者工作特征(ROC)曲线下面积(AUC)及其95%置信区间(CI)。采用双变量混合效应模型评估Gail模型合并敏感度、特异度、阳性似然比、阴性似然比和诊断比值比。结果:共纳入17篇文献,总样本量为63 923。Meta分析结果显示合并AUC为0.62(95%CI:0.55～Dinaciclib配制0.69),合并敏感度为0.62(95%CI:0.40～0.80),合并特异度为0.92(95%CBiological pacemakerI:0.85～0.95);合并阳性似然比为7.34(95%CI:3.96～13.60),合并阴性似然比为0.41(95%CI:0.24～0.71);诊断比值比为17.79(95%CI:6.57～48.12)。亚组分析中,北方地区Gail模型合并AUC较南方地区高(0.72 vs 0.58,P<0.001)。结论:Gail模型对我国女性乳腺癌发病风险评估有一定区分能力,特异度较高,但敏感性较低。

目的 探讨人源性多肽（DCD）、可溶性E-钙黏蛋白（sE-cadherin）在乳腺癌中的表达及对患者预3-MA分子量后的预测价值。方法 取298例乳腺癌患者的乳腺癌组织和相应癌旁组织，免疫组化法检测DCD、sE-cadherin的表达情况。随访半年，评估不同预后情况乳腺癌患者乳腺癌组织中DCD、sE-cadherin的表达情况，乳腺癌患者预后的影响因素采用多因素Logistic回归分析。绘制受试者工作特征（ROC）曲线，计算曲线下面积（AUC），评估DCD、sE-cadherin单独及联合检测对乳腺癌患者预后的预测价值。结果 乳腺癌组织中DCD的阳性表达率明显高于癌旁组织，sE-cadherin的阳性表达率明显低于癌旁组织（P﹤0.01）。随访半年，298例乳腺癌患者，预后S63845溶解度良好209例，预后不良89例。预后不良乳腺癌患者乳腺癌组织中DCD的阳性表达率明显高于预后良好患者，sE-cadherin的阳性表达率明显低于预后良好患者（P﹤0.05）。多因素Logistic回归分析结果显示，淋巴结转移、肿瘤直径≥5 cm、TNM分期为Ⅱ～Ⅲ期、DCD阳性表达、sE-cadherin阴性表达均为乳腺癌患者预后不良的独立危险因素（P﹤0.05）。DCD、sE-cadherin、DCD+sE-cadherinintima media thickness预测乳腺癌患者预后的AUC分别为0.795、0.711、0.887,DCD+sE-cadherin联合预测的AUC最大，此时的灵敏度、特异度分别为0.576、0.619。结论 乳腺癌组织中DCD的阳性表达率较高，sE-cadherin的阳性表达率较低，二者联合检测对乳腺癌患者预后的预测价值较高。

背景与目的:内分泌治疗已经是激素受体阳性乳腺癌患者手术后辅助治疗的常规手段之一。本研究旨在分析影响可手术乳腺癌患者接受卵巢功能抑制(ovarian function suppression,OFS)治疗后短期效应(雌激素抑制效果)和长期生存(无病生存期)的影响因素。方法:回顾性分析2017年6月—2019年6月于复旦大学附属肿瘤医院行手术且完成术后标准化疗和内分泌治疗(OFS联合他莫昔芬或芳香化酶抑制剂)的435例雌激素受体(estrogen receptor,ER)阳性乳腺癌患者的临床病理学资料和无病生存期(disease-free survival,DFS)。采用单因素和多因素logistic回归分析对雌激素抑制效应有影响的因素,并运用log-rank检验和Cox比例风险回归模型分析对患者DFS有影响的因素。结果:OFS治疗后,年龄≤35岁患者雌激素抑制失败率为8.7%,显著高于35～确认细节40岁患者1%的雌激素抑制失败率(P<0.05);不同OFS药物如戈舍瑞林和亮丙瑞林的雌激素抑制作用基本一致(P>0.05)。内分泌治疗方案(HR=0.49,P<0.05)、腋窝淋巴结状态(HR=4.21,P<0.购买EPZ-643805)和肿瘤直径(HR=2.00,P<0.05)均是患者DFS的独立预后因素;虽然雌激素抑制失败患者倾向预后较差(P=0.10),但不同OFS药物对降低复发转移的疗效也一致。结论:年龄是乳腺癌患noncollinear antiferromagnets者采用OFS治疗后短期雌激素抑制失败的独立危险因素;内分泌药物、腋窝淋巴结状态以及肿瘤直径会影响ER阳性可手术乳腺癌患者的长期预后;无论是戈舍瑞林还是亮丙瑞林对患者降低雌激素水平和长期无病生存期差异无统计学意义。

目的 对比利拉鲁肽与西格列汀治疗胰岛素控制血糖欠佳的肥胖2型糖尿病患者的临床效果及安全性。方法 选取2018年1月至2020年12月收治的84例胰岛素控制血糖欠佳的肥胖2型糖尿病患者为研究对象，按照治疗药物的不同将其分为A组与B组，各42例。A组采用利拉鲁肽进行治疗，B组采用西格列汀进行治疗。比较两组的血糖指标、血脂指标、身体质量指数、腰围、低血糖事件及不良反应发生情况。结果 治疗后，两组的FPG、2 h cellular bioimagingPG水平及HbA1c均较治疗前降低，且A组低于B组（P<0.05）。治疗后，两组的TC、TG、LDL-C、HDL-C、Hcy水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后，A组的身体质量指数显著低于B组与治疗前（P<0.05），但两组的腰围无显著差异（P>0MC3.05）。两组的低血糖事件发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。A组的不良反应总发生率显著高于B组（P<0.05）。结论 利拉鲁肽、西格列汀均能改善胰岛素控制血糖欠佳的肥胖2型糖尿病患者的腰围，预防低血糖事件的发生；相比于西格列汀，利拉鲁肽可更显著地降低血糖水平及身体质量指数，但其用药后消化道不良反应的发生率BAY 73-4506较高。

目的 通过观察抗体催化水的氧化作用对大鼠血管平滑肌细胞(VSMCs)的过氧化损伤，探讨其在动脉粥样硬化致病过程中的作用和机制。方法 体外分离培养大鼠VSMCs,随机分为4组：空白组、中性粒细胞(Neu)+IgG组、Neu+PMA组AMG510生产商、Neu+PMA+IgG组。以佛波酯(PMA)激活大鼠中性粒细胞产生单线态氧(~1O_2),促进抗体发挥催化水的氧化作用；采用台盼蓝法检测VSMCs的死亡率，CCK-8法检测VSMCs的增殖能力，实时荧光定量PCR及免疫组化法检测细胞内增殖细胞核抗原(PCNA)的表达水平，丙二醛(MDA)法检测细胞内脂质过氧化产物。结果 VSMCCell Cycle抑制剂s在培养过程中，当与中性粒细胞和PMA共同孵Agricultural biomass育时，细胞的死亡率、增殖能力、细胞内PCNA的表达水平及胞内脂质过氧化产物均显著增高，但增加大鼠IgG共同孵育后，其增高水平得到更进一步增强。结论 抗体催化水的氧化可能参与了血管平滑肌细胞的过氧化损伤作用。

目的 探索冠心病患者二级预防用药依从性现状及影响因素。方法 以2020年1月到2022年4月南阳市某医院3个院区诊断为冠心病的患者为调查对象进行近3个月用药情况（包括血小板药、β受体阻滞、他汀类、ACEI/ARB等药物）、用药依从性调查，采用描述性分析方法对冠心病患者二级用药依从SB203580生产商性进行分析，并对影响依从性的因素进行单、多因素分析。结果 本研究共收集1 343例冠心病患者的调查结果，57.93%能够按照医师的要求长期坚持服药，61.43%能够按照医师要求的时间定时服药，60.54%能够按医师要求的服药量服药，62.03%能够按照医师要求的每天服药次数服药。依从性好的患者数为971例，依从性好发生率为72.30%。多因素Logisticendobronchial ultrasound biopsy回归分析结果显示，文化程度（OR=5.333）、发病次数（OR=5.328）、对冠心病了解情况（OR=2.723）、医患关系（OR=3.931）、收入（OR=3.254、2.485）、医疗保险（OR=2.366）、药物副作用（OR=0.158）是影响冠心病患者用药依从性的因素。结论 冠心病患者对二级预防依从性良好，但仍有待提高。发病次数、医患关系、文化程度、收BMN 673浓度入、医疗保险、药物副作用发生、对冠心病知识了解是影响患者服药依从性的独立因素，对此需积极普及相关用药知识，减少患者长期用药抵触心理。

目的 对生殖免疫性抗体检测诊断不孕不育的临床价值进行分析和探讨。方法 以昆明爱维艾夫医院2018年1月—2021年1月期间收治的100例不孕不育患者为对象展开临床研究，根据疾病类型的不同分为原发不孕组（33例）、继发不孕组（33例）、自然流产组（34例）。对3组患者开展6项生殖免疫指标检测，包括抗卵巢抗体（AOAb）、抗心磷脂抗体（ACAb）、抗子宫内膜抗体（Em Ab）、抗精子抗体（As Ab）、抗绒毛膜促性腺激素抗体（Ah Ab）以及抗β2糖蛋白抗体（kβ2），对比3组患者各项检测指标的阳性率。结果 6项生殖免疫指标检测的总阳性率从高到低分别为As Ab (27.00%)、Em Ab(25.00%)、ACAb(13.00IACS-010759溶解度%)、Ah Ab(12.00%)、AOAb(12.00%)、kβ2(6.00%)。具体指标比较GSK-3抑制剂方面，3组患者Ah Ab、kβ2的阳性率无明显差异（P>0.05）；原发不孕组患者AOAb、As Ab阳性率最高（P<0.05），继发不孕组Em Ab阳性率最高（P<0.05），自然流产组ACAb阳性率最高（P<0.05）。结论 生殖免疫性抗体检测是诊断不孕不育的有效手段，不仅能够有效识别疾病，同时能够为疾病分For submission to toxicology in vitro型提供可靠参考依据，具备临床推广价值。

目的 探讨围绝经期女性乳腺疾病患病情况并分析相关影响因素。方法 选取2019年6月—2020年6月在丽水市中医院接受乳腺B超检查的围绝经期女性120例为研究对象，探讨围绝经期女性不同乳腺疾病的发病情况，分析不同乳腺疾病的影响因素。结果 共纳入围绝经期女性120例，患者年龄42～69岁，平均(44.42±5.87)岁，其中42～46岁13例(10.83%),47～51岁48例，占比最高(40.00%),52～56岁39例(32.50%),>56岁Oral Salmonella infection20例(16.67%);汉族106例(88.3IACS-10759说明书3%),少数民族14例(11.67%);职业中体力劳动者22例(18.33%),脑力劳动者47例(39.17%),其他职业51例(42.50%);学历中初中及以下30例(25.00%),高中、中专27例(22.50%),大专、大学以上63例(52.50%);生育1个孩子71例(59.17%),生育2个孩子49例(40.83%);月经周期<30 d 53例(44.17%),月经周期≥30 d 67例(55.83%);使用口服避孕药<8年62例(51.67%),使用口服避孕药>8年58例(48.33%);有乳腺癌家族史39例(32.50%),无乳腺癌家族史81例(67.50%)。患乳腺增生疾病30例(25.00%),占围绝经期女性乳腺疾病问题的首位，患乳腺纤维腺瘤疾病5例(4.17%),患乳腺囊肿1例(0.83%)。年龄、种族、职业、学历、子女数、月经周期及使用口服避孕药8年以上与围绝经期女性患乳腺增生疾病无关(均P>0.05);乳腺癌家族史是围绝经期女性患乳腺增生疾病的影响因素(OR=1.58,95%CI=1.13～2.21,P<0.05)。年龄、种族、职业、学历、子女数及月经周期与围绝经期女性患乳腺纤维腺瘤无关(均P>0.05);使用口服避孕药8年以上(OR=0.61,95%CI=0.30～0.87)和乳腺癌家族史(OR=2.55,95%CI=1.20～5.42)是围绝经期女性患乳腺纤维腺LY2157299生产商瘤的影响因素(均P<0.05)。年龄、种族、职业、学历、子女数、月经周期及使用口服避孕药8年以上与围绝经期女性患乳腺囊肿无关(均P>0.05);乳腺癌家族史(OR=1.72,95%CI=1.14～2.79)是围绝经期女性患乳腺囊肿的影响因素(P<0.05)。结论 围绝经期女性乳腺疾病的患病风险受疾病亚型、女性荷尔蒙因素及乳腺癌家族史影响。临床上应引起足够重视，尽早对围绝经期女性进行干预和治疗。

恶性肿瘤是威胁全球人类健康的重大疾病负担,其中乳腺癌及肺癌的全球新发病例高居恶性肿瘤前两位,尽早发现肿瘤以能进行手术等治愈性治疗仍是降低死亡率、改善患者生存的最有前景的途径。现行的影像检查是发现和定位肿瘤的主要手段,但其面临着在恶性肿瘤早期检查灵敏度低、假阳性率高、许多成像技术费用高、依赖操作员技能及潜在辐射暴露的问题,因此寻找在癌症早期即已发生改变且方便易测的血液分子生物标志物可对影像诊断作补充。本论文以乳腺癌及肺腺癌早期诊断临床需求为出发点,通过高通量人蛋白质组微阵列筛选及验证诊断早期乳腺癌自身抗体标志物,以及通过高通量多肽微阵列检测早期肺腺癌诊断自身抗体谱。本论文分为以下两部分:第一部分 高通量蛋白质微阵列筛选及验证早期乳腺癌及其分子亚型诊断自身抗体标志物肿瘤相关自身抗体是免疫系统识别肿瘤相关抗原的免疫产物,累积的证据表明自身抗体在癌症的诊断及早期诊断中显示出巨大潜力。本研究采用高通量蛋白质微阵列筛选-聚焦微阵列验证-ELISA验证的多阶段模式从头发现新的在早期乳腺癌及其分子亚型中具备潜在诊断价值的自身抗体。我们共收集了 899份血浆样本,包括574例早期乳腺癌患者、126例良性乳腺疾病患者和199例健康对照用于自身抗体的筛选及验证。其中,早期乳腺癌患者(仅限浸润性乳腺癌)依据免疫组化及荧光原位杂交结果分为Luminal A型、Luminal B型、HER2阳性型(HER2+)、三阴性型(Triple negative,TN)四种分子亚型。首先,在发现阶段,利用包含～20,000蛋白质的人蛋白质组微阵列(Human proteome microarray,HuProtTM)检测 80 例早期乳腺癌(包含 Luminal A 型 18 例、Luminal B型19例、HER2+型19例及TN型20例)及39例对照(乳腺良性疾病患者20例及健康对照19例)血浆中的自身抗体,筛选了在早期乳腺癌中阳性率显著高于对照组(P<0.05)的37种自身抗体,其灵敏度为31.25%-86.25%,特异度超过73%,以及40种在分子亚型间阳性率存在显著差异(P<0.05)的自身抗体作为候选标志物。基于筛选的自身抗体,扩大队列利用定制聚焦微阵列检测249例早期乳腺癌(包含Luminal A型46例、Luminal B型109例、HER2+型35例、TN型47例及未知型1例)、58例乳腺良性疾病对照及100例健康对照的自身抗体,缩小候选自身抗体至18种,其在早期乳腺癌中的水平显著高于对照组(P<0selleck HPLC.05),其中10种自身抗体在早期乳腺癌亚型中存在显著差异(P<0.05),其在HER2+型中水Fulvestrant抑制剂平较高。最后,我们在249例早期乳腺癌(包含Luminal A型60例、Luminal B型67例、HER2+型41例及TN型56例)、48例乳腺癌良性疾病对照及80例健康对照的独立队列中,通过ELISA最终验证了 5种新的自身抗体,即anti-KJ901215、FAM49B、HYI、GARS、CRLF3,这5种自身抗体在早期乳腺癌中的水平显着高于乳腺良性疾病组及健康对照组,单一自身抗体及5种自身抗体组合的灵敏度分别为20.41%-28.57%和38.78%,特异度分别为超过93.00%和85.94%。同时,除anti-GARS外,其余4种抗体在TN和非TN亚型之间存在显著差异(P<0.05)。此外,我们基于5种自身抗体的ELISA数据分别构建区分早期乳腺癌与对照组以及TN亚型与非TN亚型的随机森林诊断分类器模型,模型ROC曲线下面积(AUC)分别为0.870,0.875,灵敏度为76.3%,82.0%,特异度分别为86.8%,84.0%;联合5种自身抗体及乳腺影像报告和数据系统(Breast imaging reporting and data system,BI-RADS)分类,构建的诊断模型区分早期乳腺癌和乳腺良性疾病对照的AUC、灵敏度和特异度分别为0.970,85.1%和95.8%。最后,自身抗体对应蛋白质的互作网络分析揭示了除KJ901215外的4种蛋白质Enfermedad inflamatoria intestinal与乳腺癌发生发展中的重要蛋白质存在相互作用。本研究发现并逐步验证了微创且易于检测的5种血浆自身抗体具有潜在的诊断早期乳腺癌及辨别预后更差的TN亚型的价值。第二部分高通量多肽微阵列检测早期肺腺癌诊断自身抗体谱研究尽早发现肺癌可降低患者死亡率,但目前影像检查发现及监测肺结节的假阳性导致的过度诊断及成本增加备受关注,任何可以在早期可治愈阶段发现肺癌以及区分恶性和良性肺结节的标志物都值得进一步研究。因此,本研究应用基于高通量多肽微阵列技术从多肽角度综合分析极早期肺腺癌患者(TNM分期0期和I期)的自身抗体谱,寻找早期肺腺癌诊断性多肽-自身抗体谱标志物。首先在包含89例早期肺腺癌及年龄性别匹配的78例肺良性疾病和98例健康对照的发现集中,利用包含130,000条多肽组成的微阵列检测血浆中与多肽模拟表位结合的自身抗体水平,然后在一个包括58例早期肺腺癌,30例肺良性疾病和24例健康对照的独立验证集中同样检测多肽-自身抗体谱以进行验证。在发现集中,比较早期肺腺癌与健康对照或肺良性疾病,分别筛选与143条和133条差异性多肽模拟表位结合的自身抗体谱。分析差异性自身抗体谱与肺腺癌患者临床特征及实验室检查结果的相关性,发现差异性多肽-自身抗体谱与年龄、分期、肿瘤大小及吸烟饮酒状态等临床特征,以及与嗜碱性粒细胞计数和血浆IgM水平的实验室检查呈显著相关。我们在验证集中验证了基于差异性多肽-自身抗体谱建立的随机林诊断分类器模型区分早期肺腺癌与健康对照或肺良性疾病对照的ROC曲线下面积分别为0.92和0.87,灵敏度分别为72.4%和81.0%,特异度分别为84.5%和77.6%。此外,我们发现与单独使用低剂量计算机断层扫描(low-dose computed tomography,LDCT)检查相比,多肽-自身抗体谱模型联合LDCT检查对早期肺腺癌判断的阳性预测值从50%显著提高至78.33%(P=0.049)。具体而言,对肿瘤结节直径≤mm的患者,阳性预测值从72.22%提升至84.62%(P=0.358),肿瘤结节直径在9-14mm之间的患者,阳性预测值从32.65%显著提升至72.73%(P=0.002),肿瘤结节直径≥15mm的患者,阳性预测值从59.18%提升至80%(P=0.061)。另外,我们发现对不同结节大小的肺腺癌患者,多肽-自身抗体谱的灵敏度为72.41%-81.03%,显著高于传统的血肿瘤标志物组合(CA124、cyfra21.1、NSE、SCC、CEA、ProGRP)的灵敏度22.41%(P=0.000)。最后,差异性多肽匹配的蛋白质显著富集到癌症经典的PI3K/Akt、MAPK和Wnt通路,同时匹配蛋白质的表位与差异性多肽序列之间存在重叠,以及匹配蛋白质与免疫浸润细胞存在相关性,以上提示了模拟表位可能与免疫识别、细胞增殖、迁移黏附以及复杂免疫调控等生物学过程存在潜在相关性。总的来说,通过高通量多肽微阵列检测的多肽-自身抗体谱是潜在的诊断0期和Ⅰ期肺腺癌的血液分子标志物,可辅助提高LDCT对早期肺腺癌结节的判断能力。两部分研究均从高发癌症早期诊断的临床需求出发,均以血液为样本来源,均利用高通量微阵列技术作为标志物发现手段,分别从与蛋白质抗原结合或与多肽模拟表位结合的自身抗体角度对早期乳腺癌和早期肺腺癌的诊断标志物进行了探索,微创且易测的血浆自身抗体标志物具有潜在的临床转化优势。

五元碳环骨架广泛存在于天然产SB431542物、药物分子及有机功能材料中,因此,它们的合成研究具有非常重要的意义。近年来,炔烃的自由基加成-迁移-环化策略已成为构筑环戊烷及其衍生物的有效途径之一,但是该方法IACS-10759体内实验剂量通常经历5-exo环化过程,新的反应模式依然有待发展。为此,本论文采用羰基为导向基团,使炔烃发生较为少见的5-endo三氟甲基-碳环化过程,一步构建了三氟甲基取代的环戊烯酮或环戊酮,内容主要包括两部分:1、铜催化炔酮的5-endo三氟甲基-烷基化反应研究。采用Cu CN为催化剂,Togni’s II试剂为三氟甲基自由基源,K_2CO_3为碱,乙酸乙酯为溶剂,50℃进行反应,能够以中等到优秀的产率一步合成2-三氟甲基环戊烯酮。各种官能团例如F、Cl、Br、CHO、CO_2R、Ac、CN、OTBS、酰胺和杂芳环都能很好地兼容,该方法还可用于复杂药物分子的后期结构修饰。机理研究表明,反应经历了炔烃三氟甲基化、1,5-氢迁移、5-endo自由基环化、脱质子和单电子氧化串联过程。该工作是较为少见的全碳体系5-endo-trig自由基环化反应之一,为五元碳环化合物的快速构建提供了新方法。2、光催化炔酮的5-endo还原性三氟甲基-烷基化反应研究。采用4Cz IPN为光催化剂,三氟甲基亚磺酸钠为三氟甲基化试剂,N,N-二甲基甲酰胺为溶剂,室温下反应,能够以优秀的区域、立体和位置选择性构筑trans-2,3-二取代环戊酮。该方法具有良好的官能团兼容性和底物适用范围,可用于多种药物活性分子的结构修饰。机理实验和理论计算表明,该反应经历了炔烃三氟甲基化、1,5-immune-epithelial interactions氢迁移、5-endo-trig环化、单电子还原和质子化的过程。除了极性效应和自由基离域作用外,羰基还可以通过增加4-exo-trig环化过渡态的角张力从而促进5-endo-trig环化,为设计和发展全碳体系5-endo-trig自由基环化反应提供了新选择。