PI3K抑制剂

铝是酸性土壤中导致植物生长受阻的关键因素.为探究硼铝互作对栝楼根系生理调控效应，以耐铝性差异较大的安国栝楼和浦江栝楼为材料，探究了不同浓度梯度铝（0、300、800μmol·L寻找更多~(-1)）和硼（0、25、50、100μmol·L~(-1)）共处理对栝楼各时期（10、20、30 d）根系生理代谢及遗传稳定性的影响.结果表明：栝楼根系生理受铝胁迫严重，各指标随铝浓度增加程度不断加深，且相较于浦江栝楼，安国栝楼对抗铝能bacterial and virus infections力更强，生理响应更为稳定.浓度为25、50μmol·L~(-1)的硼与铝互作能缓解铝胁迫对栝楼根系造成的抑制效果，其中，细胞壁各多糖组分含量增加，果胶甲酯化程度（Degree of Methylation,DM）提升；有机酸的代谢中，柠檬酸合酶（Citrate selleck HPLCSynthetase,CS）活性增加，顺乌头酸酶（Aconitase,ACO）活性降低，促进了柠檬酸（Citric Acid,CA）的积累以抵抗外界铝胁迫；根系DNA损伤得到一定修复，进而导致根长、根系活力、抗氧化酶活性提高，铝转运能力下降，最终降低植株地上地下部分铝含量.可见硼铝互作利于栝楼抵抗铝毒，且在25～50μmol·L~(-1)时效果最明显.

目的：采用影像组学方法分析放疗定位CT影像的组学特点，构建预测局限期小细胞肺癌（limit-stage small cell lung cancer,LS-SCLC）患者总生存（overall survival,OS）期、无进展生存（progression-free survival, PFS）期的组学模型，为个体化治疗提供依据。方法：回顾性分析天津医科大学肿瘤医院2013年9月至2019年12月193例LS-SCLC患者的放疗定位CT资料，并将患者按照LBH589分子式7∶3分为训练组和测试组，勾画患者肿瘤区域（gross tumor volume,GTV）进行特征分析。随访获得的患者预后数据，以t检验和LASSO筛选特征建立随机森林预测模型，以曲线下面积（area under the receiver operating characteristic curve,AUC）对模型进行验证评估。结更多果：患者中位OS为29.77个月，中位PFS为19.03个月。每例患者提取了1 037个影像特征，Invasion biology包含一阶特征、形状特征和纹理特征。分别以OS≤1年或OS≥3年、OS≤1年或OS≥5年、PFS≤6个月或PFS≥24个月作为标准对患者分组，各测试组模型的AUC均值分别为0.73、0.79、0.70。组学特征中original＿ngtdm＿Strength、wavelet-HHL＿ngtdm＿Busyness、waveletLLH＿glcm＿ClusterShade和wavelet-LLH＿glcm＿Correlation等参数具有预测价值。结论：基于放疗定位CT的影像组学获得的影像特征模型对LS-SCLC患者预后有一定预测价值，纳入临床因素建立融合模型综合分析可能获得更为理想的结果。

目的 探讨两药、三药联合在表皮生长因子受体21(EGFR21)突变阳性的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的应用。方法 选择2018年2月至2019年2月秦皇岛市第四医院120例EGFR21突变阳性的晚期NSCLC患者，随机分为3组，每组40例，对照A组采用表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）+培美曲塞二钠治疗，对照B组EGFR-TKI+贝伐株单抗治疗，观察组EGFR-TKI+贝伐株单抗+培美曲塞二钠治疗。比较三组临床疗效、治疗前后肿瘤标志物[癌胚抗原（CEA）、糖类抗原125(CA125)、细胞角蛋白ROCK抑制剂19片段抗原21-1(CYFRA21-1)]、肿瘤无进展生存期（PFS）、总体生存期（OS）及安全性。更多结果 观察组疾病缓解率高于对照A组、对照B组，差异有统计学意义（χ~2=6.068,P<0.05）；治疗1、3个疗程后观察组血清CEA、CYFRA21-1、CA125水Calbiochem Probe IV平均低于对照A组、对照B组，差异有统计学意义（P<0.05）;3组血小板减少、中性粒细胞减少、肝功能异常发生率相比，差异无统计学意义（χ~2=0.565,0.082,0.091均P>0.05）；随访3年，观察组中位PFS、OS长于对照A组、对照B组。结论 三药联合在EGFR21突变阳性的晚期NSCLC患者治疗中效果更优。

阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease,AD),俗称老年痴呆症,是一种慢性神经退行性疾病。其发病机制极其复杂,目前尚未完全阐明,亦无有效的治疗药物,是一个棘手的社会和医疗问题。AD有两个典型的病理特征,分别是淀粉样蛋白Aβ在胞外聚集形成的老年斑,以及过度磷酸化的tau蛋白在胞内聚集形成的神经纤维缠结。长期以来,无论是在临床药物开发还是在基础科学研究中,Aβ淀粉样蛋白级联假说一直占据主要地位。然而与Aβ相比,tau蛋白的病理变化与临床症状相关度更高,且由于靶向Aβ药物的接连失败,人们的注意力开始转向tau蛋白。Tau蛋白包括两大主要结构域:N-端的外伸结构域和C-端的微管结合结构域,后者决定了tau的生物学功能及AD病理发生。金属离子如铜、铁、锌、铝等的动态平衡与AD的发生发展密切相关,特别是Aβ聚集形成老年斑的过程和磷酸化tau蛋白聚集形成神经纤维缠结的过程,此外金属离子还与氧化应激、突触可塑性、神经毒性、自噬和凋亡等机制有关。然而Zn2+离子与tau蛋白微管结合域第三段重复序列(tau-R3)的研究尚未见文献报导。因此,论文的第一部分,是应用一系列先进的实验手段从分子、细胞和动物三个层次上较为系统地研究了Zn2+对tau-R3的聚集和毒性的影响及分子机制。结果指出2分子tau-R3结合1分子Zn2+,其亲和力(Kd)为14.7 μM;Zn2+可以加速tau-R3的聚集,诱导tau-R3形成毒性更强的寡聚体;Tau-R3和Zn2++R3均可以进入N2A细胞,且Zn2++R3进入细胞的量更多,这可能是其对神经细胞毒性更强的原因之一;Zn2++R3增加了神经细胞p-tau的含量,对神经元树突棘的形态、突触素的含量、线粒体的损伤(如膜电位,形成ATP能力,能量代谢相关蛋白)等均有显著的影响;并能触发小鼠神经母细胞瘤(Neuro-2a,N2A)细胞的自噬起始,同时抑制了自噬的下游通路,引起了 N2A细胞的自噬障碍。基于上述结果我们用小鼠脑定位注射Zn2++R3的方法构建了能体现散发型AD症状的小鼠模型,在注射1.5个月后即出现AD的典型病理特征,多种行为学实验指出该小鼠产生了明显的认知障碍。非常有趣的是通过检测实验鼠血液的生化指标,我们发现Zn2++R3除了对AD的二个风险因子总胆固醇(TC/CHO)和血糖水平有所升高外,对其他指标均无影响,完全符合构建模型鼠的所有要素,因此有望发展成一种能广泛应用的散发型AD小鼠模型。本文的第二部分是研究具有干预早期AD效果的中药复方。长期以来AD的治疗药物仅有乙酰胆碱酶抑制剂及谷氨酸受体拮抗剂两类,但疗效均不理想。长期以来国外著名药企投以巨资研究新药,但进入二、三期临床后几乎全部失败,靶点单一及动物模型不合适是主要原因。关于中药治疗AD虽己发表很多论文,但尚无一种明确能防治AD的中成药被批准用于临床。我们的研究思路是从文献己报道对AD有明确防治作用的中药有效成分中选取,并按中医组方原理(君、臣、佐和使)组成小复方,希能起到协同作用。同时为了降低药物的毒副作用,所选用的组分主要来自国家公布的《药食同源》清单中。最终我们所选用的四种中药为:a人参总皂苷,b淫羊藿苷,c姜黄素(为了增加生物利用度添加了胡椒碱)和d漆黄素。我们将这些单方组成两组复方,分别为oncology (general)姜黄素,胡椒碱,淫羊藿苷,和人参总皂MLN4924纯度苷;及漆黄素,胡椒碱,selleck激酶抑制剂淫羊藿苷,和人参总皂苷。每种小复方各分为高低两种剂量。小鼠正常饮食喂养至四月龄后,采用相应的含复方的饲料继续喂养四个月至八月龄,再详细进行小鼠行为学和多种AD病理特征及生化指标的检测。结果指出该两组小复方对AD均有明显的改善作用,降低了 AD小鼠脑组织中Aβ寡聚体、p-tau蛋白及神经纤维缠结的含量,增加了突触相关蛋白的含量并降低了神经元的死亡。总体而言,高剂量组优于低剂量组,漆黄素组优于姜黄素组。经生化分析证明该小复方对AD小鼠无肝肾毒性,并可显著降低AD小鼠的血脂水平;有望成为潜在的AD治疗药物。

戊二酸是一种重要的中间体，在化工、农业和医药等领域有着广泛的用途。目前，戊二酸的生物合成途径存在合成路径冗长、辅因子消耗多和产物得率低等问题。为开发高效的戊二酸合成方法，将酶工程和代谢工程相结合，构建了一条以葡萄糖为底物生产戊二酸的新途径。首先，通过数据库挖掘设计了一条由赖氨酸α氧化酶(LO)、单胺氧化酶(MAO)、α-酮酸脱羧酶(KDC)和醛脱氢酶(ALDH)组成的新型催化途径，引入赖氨酸生产菌株E. coli CCTCC M2019435后实现了戊二酸的从头合成；为进一步提selleckchem BI 10773高该路径的合成效率zebrafish bacterial infection，针对路径的限速酶Kp ALwww.selleck.cn/products/byl719DH进行理性分析和蛋白质改造，使酶的酶活提高了61.0倍；在此基础上，通过代谢工程强化限速酶Kp ALDH的表达并阻断副产物乙酸代谢支路，使戊二酸得率提高了1.0倍；最后，优化戊二酸发酵条件，发酵结束时戊二酸产量提高到62.0 g/L，生产强度和得率分别达到1.7 (g/L)/h和0.3 g/g葡萄糖。

目的：观察葛根素注射液联合厄贝沙坦治疗瘀血内阻型原发性高血压的临床疗效。方法：选取60例原发性高血压患者，按随机数字表法分为对照组和观察组各30例。对照组给予厄贝沙坦治疗，观察组在对照组基础上给予葛根素注射液治疗，2组均治疗8周。比较2组血压、中医证候评分及临床疗效。结果：治疗后，2组2此网站4 h平均收缩压、24 h平均舒张压均较治疗前降低（P<0.05），观察组24 h平均收缩压、24 h平均舒张Pidnarulex临床试验压均低于对照组（P<0.05）antibiotic-induced seizures。治疗后，2组头痛如刺、胸闷、心悸、手足麻木评分均较治疗前降低（P<0.05），观察组头痛如刺、胸闷、心悸、手足麻木评分均低于对照组（P<0.05）。观察组总有效率96.67%，高于对照组73.33%(P<0.05)。结论：葛根素注射液联合厄贝沙坦治疗瘀血内阻型原发性高血压疗效较好，能有效控制血压，改善临床症状。

目的：探讨双歧三联活菌辅助治疗对2型糖尿病患者肠道菌群及血清网膜素-1的影响。方法：选取Biogas yield本院2019年1月—2021年6月收治的120例2型糖尿病患者作为研究对象，将其分为观察组（n=60）和对照组（n=60）。观察组采用常规治疗与双歧三联活菌辅VX-765助治疗，对照组单独采用常规治疗，比较两组治疗前后肠道菌群、血清网膜素-1、脂肪酸结合蛋白、血糖相关指标、血脂相关指标。结果：观察组双歧杆菌、乳酸杆菌高于对照组，肠球菌、拟杆菌、肠杆菌低于对照组（P<0.05）；观察组血清网膜素-1高于对照组，脂肪酸结合蛋白低于对照组（P<0.05）；此网站观察组空腹血糖、餐后2h血糖、糖化血红蛋白低于对照组（P<0.05）；观察组胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇低于对照组，高密度脂蛋白胆固醇高于对照组（P<0.05）。结论：双歧三联活菌辅助治疗可以改善2型糖尿病患者肠道菌群与血清网膜素-1，且可降低患者血糖指标，改善患者血脂指标，值得临床应用。

目的研究基因启动子区甲基化对胰腺癌相关microRNA(miR34a、miR34b、miR148a、miR203a)表达水平的调控,及其对胰腺癌细胞增殖、迁MK-4827化学结构移、侵袭能力的影响。方法通过5-氮杂-2′-脱氧胞苷(5-Aza-CdR)去甲基化处理胰腺癌细胞MIAPaca-2,使用甲基化特异性PCR(methylation-specific PCR,MSP)法检测60μmol/L5-Aza-CdR处理组及0μselleck BI 10773mol/L对照组MIAPaca-2细胞目标microRNA启动子甲基化水平的变化;用荧光实时定量PCR检测处理组及对照组目标microRNA表达水平的改变;CCK-8法、划痕实验以及Transwell法检测胰腺癌细胞去甲基化处理后处理组和对照组增殖、迁移、侵袭能力的变化。结果 MSP法结果显示处理组较未处理组目标microRNA甲基化M条带灰度值减弱,非甲基化U条带灰度值增强,处理组目标microRNA启动子甲基化程度较对照组减弱。荧光实时定量PCR结果显示处理组较未处理组目标microRNA相对表达量升高(P<0.05),处理组microRNA的表达水平随去甲基化处理而升高。CCK-8法显示随着药物处理浓度的增加,Specialized Imaging Systems处理组细胞抑制率增高,去甲基化处理抑制了胰腺癌细胞的增殖能力。划痕实验结果显示处理组较未处理组细胞伤口愈合率降低(P<0.01),去甲基化处理降低了胰腺癌细胞的迁移能力。Transwell法结果显示处理组较未处理组穿膜细胞数减少(P<0.01),去甲基化处理降低了胰腺癌细胞的侵袭能力。结论肿瘤细胞去甲基化处理,导致4种目标microRNA高表达,抑制了胰腺癌细胞的增殖、迁移和侵袭能力。

为研究低盐度和亚硝酸盐协同对菲律宾蛤仔（Ruditapes philippinarSTM2457浓度um）的胁迫作用，选取菲律宾蛤仔“斑马蛤2号”和莆田群体为试验对象，以盐度30的天然海水为对照，设定盐度分别为25、20、15，亚硝酸盐氮浓度设定为0.15、0.30、0.60 mg/L，通过对菲律宾蛤仔耗氧率、排氨率和鳃丝结构变化，探讨低盐和亚硝酸盐胁迫对菲律宾蛤仔呼吸代谢的影响。结果表明：菲律宾蛤仔“斑马蛤2号”和莆田群体的耗氧率均随着盐度的降低而增加，排氨率均呈现先降低后增加的趋势；在亚硝酸盐胁迫下，菲律宾蛤仔“斑马蛤2号”和莆田群体的耗氧率均随着亚硝酸盐浓度的增加而增加，但“斑马蛤2号”的排氨率先降低后增加，而莆田群体的排氨率则是先增高后降低；在低盐和亚硝酸盐协同胁迫作用下，菲律宾蛤仔“斑马蛤2号”和莆田群体的耗氧率和排氨率均增加；蛤仔代谢过程的O:N可知，菲律宾蛤仔代谢主要由蛋白质氧化供能，但低盐和亚硝酸盐协PD0325901同胁迫下则主要由蛋白质、辅以脂肪和碳水化合物供能；鳃丝结构的显微观察发现，菲律宾蛤仔鳃组织结构受损，鳃Affinity biosensors丝出现呼吸上皮细胞脱落。研究表明，低盐和亚硝酸盐协同胁迫影响菲律宾蛤仔鳃组织的正常生理功能，导致其呼吸代谢机能减弱。

目的 探讨集落刺激因子1(CSF1)、肺癌食管癌缺失基因1(DLEC1)、磷酸酯酶与张力蛋白同源物（PTEN）在骨肉瘤组织中的表达及对患者预后的预测价值。方法 取62例骨肉瘤患者的骨肉瘤组织和43例软骨瘤患者的软骨瘤组织，免疫组化法检测CSFselleck产品1、DLEC1、PTEN蛋白的表达情况。绘制受试者工作特征（ROC）曲线，计算曲线下面积（AUC），评估CSF1、DLEC1、PTEN单独及联合检测对骨肉瘤患者预后的预测intra-amniotic infection价值。结果骨肉瘤组织中CSF1蛋白的阳性表达率明显高于软骨瘤组织，DLEC1、PTEN蛋白的阳性表达率均明显低于软骨瘤组织，差异均有统计学意义（P﹤0.01）。随访2年，62例骨肉瘤患者死亡23例，生存39例，总生存率为62.90%(39/62)。CSF1+DLEC1+PTEN检测预测骨肉瘤患者预后的AUC为0.886(95%CI:0.802～0.970)，高于三者单独检Nirogacestat采购测。结论 骨肉瘤组织中CSF1阳性表达率较高，DLEC1、PTEN阳性表达率较低，CSF1、DLEC1、PTEN联合检测对骨肉瘤患者的预后有一定的评估价值。