PI3K抑制剂

基于药效团拼合Sublingual immunotherapy原理设计并合成23个未见文献报道的(E)-4-[3-(2-溴苯基)丙selleck AMG510烯酰基]苯基-取代此网站苯磺酸酯衍生物（产率60.9%～80.3%），通过1HNMR、MS、13CNMR确证了产物结构，采用MTT法以5-氟尿嘧啶和伊马替尼为阳性对照药，以人宫颈癌Hela细胞、人肺癌A549细胞和人慢性粒细胞白血病K562细胞为测试细胞株评价了目标化合物的体外抗肿瘤活性。目标化合物(E)-4-[3-(2-溴苯基)丙烯酰基]-4-硝基苯基苯磺酸酯（Ⅴp）表现出最强的A549细胞增殖抑制活性[半抑制浓度（IC50）=7.53μmol/L]，优于阳性对照药5-氟尿嘧啶（IC50=8.10μmol/L），目标化合物(E)-4-[3-(2-溴苯基)丙烯酰基]-4-乙酰胺基苯基苯磺酸酯（Ⅴt）表现出最强的K562细胞增殖抑制活性（IC50=4.47μmol/L），目标化合物(E)-4-[3-(2-溴苯基)丙烯酰基]-2-硝基苯基苯磺酸酯（Ⅴd）表现出最强的Hela细胞增殖抑制活性（IC50=4.53μmol/L），比阳性对照药5-氟尿嘧啶（IC50=13.50μmol/L）强约3倍。目标化合物Ⅴd对A549细胞（IC50=8.00μmol/L）和K562细胞（IC50=7.81μmol/L）也表现出强的增殖抑制活性，值得进一步深入研究。

目的 探讨~(18)F-脱氧胸腺嘧啶核苷(~(18)F-FLT)正电子发射计算机断层显像(PET/CT)评价奥拉帕尼(Olaparib)对裸鼠乳腺癌模型的放疗增敏作用。方法 建立24只BALB/C裸鼠MCF-7乳腺癌模型，按随机数字表法分为4组，每组6只，分别为对照组、单纯放疗组、Olaparib组、Olaparib+放疗组，分别于治疗前和治疗后48 h对裸鼠行~(18)F-FLT Micro PET/CT显像。比较4组治疗前后肿瘤最大标准化摄取值(SUV_(max))、总增殖体积(TPV)及肿瘤体积的变化。显像完成后，取出肿瘤进行称重观察肿瘤质量变化。通过免疫组化法分析肿瘤增殖指数Ki-67及增殖细胞核抗原PCNA的表达情况，并分析肿瘤的SUV_(max)与免疫组化指标Ki-67及PCNA的相关性。结果 治疗前，4组肿瘤的SUV_(max)、TPV及肿瘤体积差异无统计学意义(F=0.041、0.061、0.045,P>0.05);治疗结束后48 h,对照组和Olaparib组的肿瘤SUV_(max)较治疗前升高(t=-12.111,P<0.001;t=-3.001,P=0.03);单纯放疗组和Olaparib+放疗组肿瘤的SUV_(max)较治疗前减低(t=5.829,P<0.01;t=4.448,P<0.01), Olaparib+放Wee1抑制剂疗组肿瘤的SUV_(max)、TPV和肿瘤体积均低于单纯放疗组(t=3.388、5.884、5.990,P<0.01)。Olaparib+放疗组瘤体质量明显低于其他3组(F=44.405,P<0.001)。免疫组化检测显示Ki-67及PCNA在Olaparib+放疗组中表达均少于其他3组(F=16.289、39.645,P<0.001)。相关性分析显示SUV_(max)与Ki-67及PCNA表达均呈正相关(r=0.920、0.918,P<0.01Plant genetic engineering)。结论 ~(18)F-FLT Micro PET/CT显像可以评价Olaparib对裸鼠乳腺JQ1分子式癌模型的放疗增敏作用。

目的 分析高血压性脑出血（HICH）的危险因素及预测指标，为HICH的防治提供依据。方法 收取2013年1月至2020年6月在海南医学院第二附属医院住院的高血压病人587例，其中2Protein Tyrosine Kinase抑制剂26例HICH病人作为观察组，361例无HICH的高血压病人为对照组。收集两组脑梗死史，血压、PARP抑制剂血脂指标及血清胱抑素（CysC）等临床、检验指标，观察组在发生HICH前的指标也收集。分析两组间和自身发病前、后各指标的差异，用多因素logistic回归分析和ROC曲线绘制来分析其与HICH相关性及预测作用。结果 单因素分析结果显示观察组收缩压[SBP,171(15Glaucoma medications0,194)mmHg比141(129,157)mmHg]、舒张压[SDP,95(86,105)mmHg比80(73,90)mmHg]、葡萄糖[GLU,7.44(5.94,9.73)mmol/L比5.42(4.84,6.65)mmol/L]、中性粒细胞计数[NEUT,8.64(5.87,12.02)×109mmol/L比4.07(3.09,5.49)×109mmol/L]、白细胞计数（WBC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、载脂蛋白A1(ApoA1)高于对照组（P<0.05）。低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、脂蛋白a(Lpa)在两组间差异无统计学意义（P>0.05）。多因素logistic回归分析结显示有脑梗死史，高血压病程、SBP、总胆固醇（TC）、GLU、NEUT升高，淋巴细胞计数（LYM）降低，可能增加HICH发生的风险（P<0.05）。且NEUT、SBP、GLU、LYM的AUC分别为0.82、0.80、0.74、0.71(P<0.05)，预测HICH的临界值分别为5.64×109 mmol/L、161 mmHg、6.35 mmol/L、1.23×109 mmol/L。结论 有脑梗死史、高血压病程、SBP、GLU、TC、NEUT,LYM与HICH密切相关。NEUT、SBP、GLU、LYM对HICH有一定的预测价值。

目的:观察全反式维甲酸、α干扰素联合小剂量阿糖胞苷治疗低增生性急性髓性白血病(acute myeloid leuinsulin autoimmune syndromekemia,AML)的临床疗效。方法:回顾性收集2018年2月至2021年2月遂宁市中心医院诊治的低增生性AML患者的临床资料购买Tofacitinib,共76例。根据患者自愿选择的治疗方法不同分为对照组与治疗组,对照组34例,予以小剂量阿糖胞苷治疗;治疗组42例,在对照组基础上予以全反式维甲酸、α干扰素治疗。比较两组临床疗效、不良反应及随访6个月生存情况,并观察治疗前后血清碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast groINCB28060核磁wth factor,bFGF)、转化生长因子(transforming growth factor β1,TGF-β1)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)表达情况。结果:治疗组患者临床治疗有效率为73.81%,高于对照组的50.00%(P<0.05)。与治疗前相比,两组患者治疗后血清bFGF、VEGF表达均明显降低,TGF-β1表达明显升高,且治疗组bFGF、VEGF表达均明显低于对照组,TGF-β1表达明显高于对照组(均P<0.05)。治疗组中位生存时间为16.3个月,对照组中位生存时间为7.8个月,两组患者生存分析差异无统计学意义(P>0.05)。治疗组患者30 d病死率明显低于对照组(P<0.05),两组患者6个月生存率比较差异无统计学意义(P>0.05)。两组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论:全反式维甲酸、α干扰素联合小剂量阿糖胞苷治疗低增生性AML疗效确切,能调节患者血清bFGF、TGF-β1及VEGF表达,改善近期预后,安全性好。

目的 探究颅内动脉瘤介入术患者术后复发危险因素及highly infectious disease风险评估模型构建。方法 采用便利抽样法，选择2018年1月-2021年6月我院收治的颅内动脉瘤介入术患者180例，经回顾分析法获取患者资料，统计术后复发患者例数，通过单因素及多因素LogisticCP-690550回归分析筛选颅内动脉瘤介入术后复发的危险因素，根据回归分析结果构建术后复发风险评估模型。结果 颅内动脉瘤介入术后患者复发14例，复发率为7.78%;多因素Logistic回归分析结果显示，颅内动脉瘤介入术后复发的独立危险因素为高血压史、动脉瘤最长径>10mm、宽瘤颈、RaymondⅡ或Ⅲ级、未完全栓塞、入射角>90°(P<0.05);ROC曲线分析结果显示，ROC曲线下面积为0.891,95%CI为0.853～0.930,最大约登指数为0.614,对应灵敏度、特异度分别为0.828、0.786;外部验证显示，颅内动脉瘤介入术后复发风险评估模型预测准确率为90.00%。结论 颅内动脉瘤介入术患者术后仍存在复发风险，且术后复发的危险因素复杂，涉及多方此网站面内容。根据回归分析结果构建术后复发风险评估模型，灵敏度、特异度表现均较为出色，能实现对术后复发风险的准确预测，可为临床预防护理提供证据支持。

目的 探讨伊马替尼联合重组人干扰素α-2b(IFNα-2b)治疗加速期慢性髓性白血病(CML)患者的疗效及对血清基质金属蛋Immunomagnetic beads白酶-2(MMP-2)、婆罗双树样基因4(SALL4)mRNA和α1-酸性糖蛋白(AGP)水平的影响。方法 招募2017年1月至2021年1月陕西省人民医院收治的加速期CML住院患者90例。采用随机数字表法将其分为观察组(采用伊马替尼联合IFNα-2b治疗，45例)和对照组(采用伊马替尼治疗，45例)。比较两组临床疗效和血清MMP-2、SALL4 mRNA和AGP水平以及不良反应发生情况。结果 观察组治疗后获完全血液学缓解(CHR)的人数比例较对照组更高，整体疗效更优，差异有统计学意义(P<0.05)。两组治疗前血清白细胞介素-6(IL-6)、前列腺素E_2(PGE_2)、碱性磷酸酶(ALP)、MMP-2、SALL4 mRNA、AGP水平比较差异无统计学意义(P>0.05),治疗后IL-6、PGE_2、ALP、MMP-2、SALL4 mRNA、AGP水平均较治疗前显著降低(P<0.0Dibutyryl-cAMP NMR5),且观察组治疗后水平较对照组更低，差异有统计学意义(P<0.05)。观察组血液学不良PCI-32765反应发生率高于对照组[22.22%(10/45) vs 6.67%(3/45);χ~2=4.406,P=0.039],两组非血液学不良反应发生率比较差异无统计学意义[6.67%(3/45) vs 4.44%(2/45);χ~2=0.000,P=1.000],总不良反应发生率比较差异有统计学意义[28.89%(13/45) vs 11.11%(5/45);χ~2=4.444,P=0.035]。结论 伊马替尼联合IFNα-2b较单用伊马替尼治疗加速期CML疗效更佳，可降低患者血清MMP-2、SALL4 mRNA和AGP水平，但可能会增加患者血液学不良反应的发生风险。

目的 探讨血流动力学参数联合ABCD3-Ⅰ评分在短暂性脑缺血发作(TIA)后早期发生缺血性脑卒中(IS)风险的预测价值。方法 收集2019年5月至2021年5月在解放军联勤保障部队第九八八医院神经内科就诊的TIA患者110例，根据TIA发作后7 d内结局分为7 d内IS组20例和7 d内无IS组90例，根据TIA发作后30 d内结局分为30 d内IS组31例和30 d内无IS组79例。ABCD3-Ⅰ评分低危患者15例，中危患者49例，高危患者46例。记录所有患者TIA发作时的ABCD3-Ⅰ评分及颈动脉血流动力学参数收缩期血流速度(PSV)、舒张末期血流速度(EDV)及阻力指数(RI)。比较不同等级ABCD3-Ⅰ评分患者IS发生率；使用多因素logistic回归和ROC曲线分析。结果 ABCD3-Ⅰ评分低、中、高危患者7、30 d内IS发生率比较，差异有统计学意义(PBIBW2992生产商=0.000)。7 d内IS组高血压、RI及ABCD3-Ⅰ评分明显高于7 d内无IS组，PSV、EDV明显低于7 d内无IS组(Pbiological implant<0.05,P<0.01)。30 d内IS组高血压、RI及ABCD3-Ⅰ评分明显高于30 d内无IS组，PSV、EDV水平明显低于30 d内无IS组，差异有统计学意义(P<0.01)。高血压、PSV、EDV及ABCD3-Ⅰ评分均是TIA后7 d内及30 d内发生IS的危险因素(P<0.05,P<0.01);血流动力学参数联合ABCD3-Ⅰ评分预测TIA患者7 d及30 d内发生IS的曲线下面积分别为0.929(95%CI:0.864～0.970)和0.900(95%CI:0.828～0.949),均高于单独血流动力学参数或ABCD3-Ⅰ评分预测(P<0.05)。结论 Dibutyryl-cAMP半抑制浓度血流动力学参数联合ABCD3-Ⅰ评分可用于TIA发作后脑卒中风险的评估，预测价值高于单独指标。

为探讨核受体亚族2F组成员1的反义RNA 1(nuclear receptor subfamily 2 group F member 1 antisense RNA 1,NR2F1-AS1)对类风湿关节炎(rheumatoid arthritis, RA)滑膜成纤维细胞(synovial fibroblast, SF)增殖和凋亡的影响及可能的机制，首先以正常SF为对照，采用qRT-PCR检测RA-SF中NR2F1-AS1和miR-212-3p表达，Western blotting检测糖原合酶激酶3β(glycogen synthase kinase 3β,GSK-3β)蛋白表达，然后转染NR2F1-AS1小干扰RNA、miRPLX5622体外-212-3p模拟物、GSK-3β小干扰RNA或共转染NR2F1-AS1小干扰RNA与miR-212-3p抑制剂至RA-SF,用CCK-8法检测细胞增殖，FACS检测细胞凋亡，Western blotting检测增殖细胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen, PCNA)和裂解的Caspase-3(cleaved-Caspase-3)表达，双荧光素酶报告基因试验验证NR2F1-AS1与miR-212-3p及miR-212-3p与GSK-3β的调控关系。结果显示，与正常SExtra-hepatic portal vein obstructionF比较，RA-SF中NR2F1-AS1、GSK-3β蛋白表达升高(P<0.001),miR-212-3p表达降低(P<0.001);敲减NR2F1-AS1、过表达miR-212-3p或敲减GSK-3β的RA-SF活性和PCNA蛋白表达降低(P<0.001),而凋亡率和cleaved-Caspase-Bafilomycin A13蛋白表达升高(P<0.001);NR2F1-AS1靶向结合miR-212-3p,且敲减NR2F1-AS1的RA-SF中miR-212-3p表达升高(P<0.05),GSK-3β蛋白表达降低(P<0.05);GSK-3β是miR-212-3p的靶基因，且过表达miR-212-3p的RA-SF中GSK-3β蛋白表达降低(P<0.05);敲减miR-212-3p降低了敲减NR2F1-AS1对RA-SF活性、凋亡及PCNA、cleaved-Caspase-3蛋白表达的影响。该研究提示，NR2F1-AS1可能通过靶向调控miR-212-3p/GSK-3β轴促进RA-SF增殖并阻碍其凋亡，其可能成为RA治疗的分子靶点。

研究背景中药复方干预疾病的过程具有“多途径、多成分、多靶点”的特征,在不同视角下对该过程的研究对于深入了解中药复方的作用机理具有重要意义。复杂和非线性的系统状态变化过程中可以表现出由一个状态向另一个状态过渡的临界点,在临界点附近复杂系统的状态会发生突然的转变。自上个世纪八十年代自组织临界性的概念提出以来,各领域学者对复杂系统在临界点的特性做了大量的研究。临界点反映出系统从微观到宏观,性质属性的质的突破,在这种临界态势下,系统具有最大的复杂性、演化性和创新性。不论是对于疾Rapamycin病的发展进程还是对于疾病的治疗进程,分析这种非线性系统的临界突变对于揭示其复杂分子机制具有重要的价值。冠心病慢性稳定性心绞痛(SAP)是一种常见的致残性疾病,中医将其诊断为胸痹。在我国,丹红注射液(DHI)等中药复方被广泛应用于SAP的治疗,DHI治疗在缓解SAP临床症状以及改善远期终点事件等方面均具有一定的优势,然而,具体的相关分子作用机制仍不确切。研究目的本研究在动态网络生物标志物(DNB)方法基础上,引入生物分子网络的结构信息,以DHI治疗SAP的临床试验高通量基因表达数据为研究对象,构建可以识别中药复方干预疾病的小样本基因数据的疗效临界点的方法,并进一步阐明DHI治疗SAP的药理作用机制。研究方法本研究使用DHI治疗SAP的临床研究结果,以多中心临床试验中两个中心62例患者的转录组测序数据,使用WGCNA方法对各疗效组基因划分模块,通过统计学方法(肯德尔、斯皮尔曼相关性分析以及线性相关性分析)识别出可以表征模块网络结构的拓扑参数。接下来,我们通过理论与公式的推导,在DNB方法的基础上,构建了基于高通量基因表达数据与网络结构信息来识别疗效临界变化的新方法,Module Structure-DNB(MS-DNB)方法,该方法解决了临床试验数据小样本的问题。使用MS-DNB方法分析DHI治疗SAP的各疗效组基因表达数据,我们识别出不同疗效发生临界性变化的疗效组,并对临界疗效模块进行了GO功能富集分析和文献验证。最后我们使用一组小鼠弥漫性大细胞淋巴瘤(DLCL)的高通量数据对MS-DNB方法的准确性进行了初步的验证。研究结果1使用DHI干预SAP的试验组取得了显著的疗效,同时患者个体间疗效有一定的差异。依据心绞痛发作频率变化量(AF)评分,将试验组与对照组患者分为恶化、无效、好转、有效以及显效5个疗效组。2对各疗效组进行模块划分后,分析模块的结构参数,通过统计学方法筛选能够表征网络结构信息的参数,最终选择纳入网络密度和网络异质性两个指标。3通过理论与公式的推导,我们将网络密度和网络异质性引入MS-DNB方法,以识别中药复方治疗疾病的疗效临界点。该方法解决了 DNB方法难以分析小样本数据的困难,分析结果显示有效组是各组疗效变化的临界点,并且识别出一个由22个基因组成的临界疗效模块。4 通过对临界疗效模块的GO功能富集分析发现,共富集到28个GO功能条目,多数GO条目与冠心病心绞痛的病理机制高度相关,其Transmission of infection中有少量条目有文献验证与DHI相关。其中关联基因最多的条目为single-organism cellular process(GO:0044763)和biological regulation(GO:0065007)条目,各与13个临界疗效模块中的基因有关。5 通过对临界疗效模块的文献验证发现,MALAT1、KIR2DS2以及CXCL5各有9、2、6篇与冠心病心绞痛相关的文献报道。3个基因均与慢性炎症反应有关,提示热毒血瘀证可能是冠心病心Tezacaftor绞痛血瘀证的一个重要证型。6使用MS-DNB方法处理DLCL小鼠高通量基因表达谱数据集,结果表明,边缘案例期被识别为临界点,这个结果与DNB方法识别出的结果是一致的,且与动物实验结果相符。结论1.多中心临床试验主要疗效指标的结果显示,DHI治疗SAP有明确疗效,然而以AF分组的5个不同疗效组之间的疗效差异较为明显。2为了分析不同疗效组间疗效变化的临界性,我们提出了一种基于基因表达与生物网络结构识别系统变化临界点的方法,即MS-DNB方法,该方法通过加入网络结构信息,解决了对小样本数据难以识别临界点的问题。3使用MS-DNB方法分析DHI治疗SAP的基因表达数据,结果证实了有效组为疗效变化的临界点,并发现了一个由22个基因组成的临界疗效模块。4通过对临界疗效模块进行GO功能富集分析以及文献验证,我们发现了该模块与冠心病心绞痛慢性炎症与细胞自噬等机制相关,提示了慢性炎症反应在CAD等疾病中具有重要意义,热毒血瘀可能是形成血瘀证的重要机制,有进一步深入挖掘的价值。5 MS-DNB方法为探索中医多靶点药物治疗SAP等复杂疾病的动态疗效药理机制提供新的视角和思路。

目的:探讨黄花败酱茎秆乙醇提取物的二氯甲烷萃取相(DPSS)对K562细胞增殖抑制和诱导分化作用及Eastern Mediterranean其相关作用机制。方法:不同浓度DPSS(0、25、50、100和200μg/ml)分别作用于细胞24、48和72 h后，采用MTT法检测K562细胞增殖情况；应用流式细胞术检测不同浓度DPSS对K562细胞凋亡、周期阻滞的影响PLX4032体外；应用瑞氏-吉姆萨染色观察DPSS作用后K562细胞形态学的变化并应用流式细胞术验证分化相关抗原CD33、CD11b的表达。结果:与对照组比较，加药组各浓度DPSS均对K562细胞的增殖有明显抑制作用，并且存在时间剂量依赖性(r=-0.96);细胞周期分析结果表明，随着DPSS浓度升高，G_2/M期细胞增多(r=0.88),细胞被阻滞在G_2/M期；流式细胞术结果显示，当200μg/ml DPSS作用48 hK562细胞凋亡率最高；瑞氏-吉姆萨染色结果显示，DPSS作用后K562细胞出现胞体增大，包浆量增多，核浆比减小，核染色质粗糙等分化表现；细胞分化抗原检测发现，DPSSCL13900作用后CD33、CD11b呈阳性表达。结论:DPSS可以通过周期阻滞诱导K562细胞凋亡、抑制其增殖，并且能够诱导K562细胞向单核细胞分化，具有潜在抗白血病细胞的作用。