PI3K抑制剂

目的：通过利用生物信息学技术，筛选乳腺细胞癌组织与正常组织间的差异表达基因，明确其潜在治疗药物，为将来临床乳腺癌的免疫靶向治疗及药物治疗提供参考。方法：利用基因表达数据库（gene expression omnibus,GEO）检索关键词“乳腺癌”，下载GSE79586芯片数据，通过生信技术筛选对照组及乳腺癌模型组差异表达基因并对其进行基因本体（GO）功能分析、京都基因与基因组百科全书（KEGG）分析、差异基因特征表达分析以及蛋白互作网络（PPI）分析，对分析结果进一步可视化处理。通过GEPIA、GeneMANIA、Timer2.0数据库分别进行预后分析、相关功能预测以及免疫浸润分析。最终通过Connectivity Map(CMap)明确对乳腺癌具有潜在治疗作用的化合物。采用蛋白质印迹法及实时荧光定量PCR(RT-PSB431542CR)对核心基因及相关性最高的潜在治疗药物吉非替尼进行体外验证。结果：共筛选到包括1786个上调基因和2 130个下调基因在内的3 916个差异表达基因；GO结果显示差异基因主要参与磷酸化的正向调节、分泌囊泡、外消旋酶和差向异构酶活性等功能；KEGG结果显示差异基因主要参与系统性红斑狼疮、酒精中毒、粘着斑、阿米巴痢疾等疾病通路与Ras信号通路等；MRTX849细胞培养差异基因特征表达分析显示MEK抑制剂、HSP90抑制剂以及信号转导通路激酶抑制剂等是与差异基因相似的药物；PPI结果显示H2AFJ、TFF1、GATA3、FOXA1、CDH1等是与乳腺癌相关的核心基因；进一步选取相关性最高的H2AFJ、TFF1两个核心基因进行GEPIA分析。分析结果显示，原发性乳腺癌细胞组织中H2AFJ与TFF1 mRNA表达显著高于正常组织，并且与原发性乳腺癌细胞患者的病理分期、总生存率以及无病生存率存在显著相关性（P<0.01）;H2AFJ与TFF1可能是影响乳腺癌细胞患者生存的潜在预后生物标志物；差异表达的H2AFJ与TFF1功能主要分别与激素受体结合、上皮结构维持和基因表观遗传负调控、参与转录负调控的染色质组织等过程有关；免疫浸润结果显示，H2AFJ与TFF1的表达与巨噬细胞、中性粒细胞、单核细胞、CD4~+T、CD8~+T以及B淋巴细胞等免疫细胞的浸润存在着显著相关性；CMap结果显示吉非替尼、阿培利西、索拉菲尼、舒尼替尼等化合物对乳腺癌具有潜在的治疗作用。Western blot和RT-PCR结果显示，H2AFJ与TFF1在乳腺癌细胞中显著高表达，吉非替尼可明显抑制乳腺癌细胞中H2AFJ与TFF1的表达（P<0.05,P<0.01）。结论：本研究通过生物信息学手段筛选出乳腺细胞癌组织与正常组织间差异表达基因，明确在乳腺癌发病进程中的关键基因及具有潜在治疗效果的化合物，进一步通过实验验证了所筛选药物对乳腺癌的有效性。为今后临床针对乳腺癌的新药研发提供参Biomedical HIV prevention考，以便开发更有效的治疗方案。

为探讨特异性卵黄抗体抗致急性肝胰腺坏死病副溶血性弧菌(Vibrio parahaemolyticus associated with acute hepaAMG510采购topancreatic necrosis disease, Vp_(AHPND))感染的效果及其机制，防控对虾急性肝胰腺坏GW-572016价格死病，本实验以添加不同剂量Vp_(AHPND)卵黄抗体制剂(0、0.2%和0.5%)的饲料投喂凡纳滨对虾幼虾，测定对虾的生长率和存活率、对虾肝胰腺免疫酶活性和免疫基因相对表达水平，通过浸浴感染实验测定免疫对虾抗Vp_(AHPND)感染的能力。生长实验结果显示，免疫28 d后，免疫组与未添加卵黄抗体制剂的对照组对虾在平均生长速率、特定生长速率和存活率方面均无显著性差异。免疫功能结果显示，免疫14 d后，与对照组相比，0.2%免疫组对虾肝胰腺的酚氧化酶(PO)、超氧化物歧化酶(SOD)、溶菌酶(LZM)活性显著升高，抗菌肽(Crustin)基因的相对表达水平也显著升高，而β-1,3-葡聚糖结合蛋白—脂蛋白(β-GBP-HDL)基因的相对表达水平则显著降低。浸浴感染实验结果显示，0.2%免疫组对虾的存活率显著高于对照组；0.2%Vp_(AHPND)卵黄抗体制剂对凡纳滨对虾的相对免疫保护率为63.77%。研究表明，口服卵黄抗体不会对凡纳滨对虾的生长和存活产生不良影响，0.2%的Vp_(AHPND)卵黄抗体制剂通过提升凡纳滨对虾的PO、SOD、LZM活性和抗菌肽基因的表达水平，增强凡纳滨对虾的免疫功能，从而提高对虾抗Vp_(AHPND)感染的能力，具有很强的应用潜力。本研究为使用特异性卵黄抗体防控AHPND提供了依据，也为其作用机制研究提供了Osteogenic biomimetic porous scaffolds参考。

目的 分析间隙连接蛋白43(connexVP-16配制in 43,Cx43)表达水平预测乳腺癌新辅助化疗疗效的效能。方法 选取保定市第二中心医院2018年12月至2021年12月收治的85例乳腺癌患者，于新辅助化疗前使用空心针穿刺活检取其病灶组织，使用免疫组化S-P法测定RepSox肿瘤细胞Cx43表达水平；化疗2个周期后评价两组患者的化疗效果。对比Cx43阳性表达、阴性表达患者新辅助化疗疗效，运用受试者操作特征曲线（receiver operator characteristic curve,ROC曲线）分析乳腺癌患者病灶组织Cx43表达水平预测患者新辅助化疗疗效的效能。结果 85例乳腺癌患者中，34.12%(29/85)检出病灶组织Cx43表达阳性，其中10.34%(3/29)为强阳性。新辅助化疗2周后，85例患者总有效率为28.24%(24/85),Cx43表达阳性者总有效率为48.28%，高于Cx43表达阴性者的17.86%,(P <0.05)。多因素Logistic回归分析显示，肿瘤最大径每增大1 cm，患者新辅助化疗无效风险增加5.217倍，且临床分期Ⅲ期、小叶癌、淋巴结转移均为影响患者新辅助化疗疗效的独立危险因素（均P <0.05），病灶组织Cx43表达阳性为保护性因素（P <0.05）。ROC曲线分析显示，病灶组织Cx43表达阳性预测患者新辅助化疗有效的敏感度为79.17%、特异度为83.6Redox mediator1%，曲线下面积为0.778。结论 乳腺癌患者病灶组织Cx43表达水平普遍较低，且Cx43阴性表达者对新辅助化疗的反应有限，而病灶组织Cx43阳性者更易从新辅助化疗中获益。

长期血清胆固醇水平升高被认为是心血管疾病的主要危险因素。新疆阿克Bioactive borosilicate glass苏地区拜城县医疗水平落后，地理环境恶劣，却被认定为世界级“长寿乡”,当地人们习惯食用家庭自制的赛里木酸奶，其被誉为“长寿秘诀”。但是目前对赛里木酸奶的研究较少，还未见有对赛里木酸奶源降胆固醇微生物的报道。该研究以从赛里木酸奶中分离筛选出的具有优良基础特性的8株疑似植物乳杆菌为样品，研究BLZ945了其降胆解固醇的能力，并对高降解胆固醇菌株通过生理生化试验进一步进行了鉴定，最后通过抗生素敏感性、是否含质粒、是否产生物胺和溶血活性试验对高降解胆固醇菌株的安全性进行了初步研究。筛选GDC-0068化学结构出3株高降解胆固醇菌株：R2-5、R2-7和R4-2,其对胆固醇的降解力分别是48.19%、48.92%和48.50%。经鉴定确定均为植物乳杆菌，并且3株菌对部分抗生素具有抗性，但不含有质粒，不产生物胺，无溶血活性，即具有一定的安全性。该研究为下一步对菌株进行体内降胆固醇功能研究和应用提供数据支撑，对赛里木酸奶的推广具有重大意义，为开发具有我国自主知识产权的原创性益生菌提供了新资源。

结直肠癌(colorectal cancer,CRC)是一种常见的胃肠道恶性肿瘤,在癌症相关死亡的病因中排名第二,全球范围内每年有近两百万人成为确诊的结直肠癌患者。据2018年统计,我国结直肠癌的发病率居于第3位,且Protein Analysis多数病人在确诊时已经接近晚期。由于结肠癌是早期不易C59价格检测,晚期手术也极易转移的癌症种类,开发合理的早期确诊手段成为治疗结肠癌的新思路。核酸适配体由人工体外合成的寡核苷酸片段,利用指数富集配体系统进化技术(即SELEX技术)从随机的寡核苷酸库池中筛选获得。核酸适配体可以通过其特殊的三维构象与目标分子特异性结合,作为具有高特异性和性质稳定的识别性小分子,在癌症早期检测中具有重要的发展前景。在本研究中,采用基于琼脂糖磁珠的筛选(Serum-SELEX)技术筛选了结肠癌DNA Damage/DNA Repair抑制剂血清的特异性适配体。为了获得高特异性的适配体,我们通过前期结肠癌血清正筛-正常人血清反筛步骤和后期结肠癌血清正筛-其他癌症血清反筛步骤循环的方式,经过16轮的筛选流程,完成后进行高通量测序。通过序列分析、碱基分布情况、二级结构和三级结构模拟,共选取4条候选适配体进行特性分析。通过对适配体序列的分析,胸腺嘧啶为适配体占比最高的主要碱基,其次是鸟嘌呤。这两者在大部分候选适配体中占据了随机序列域中约60%的比例。通过他们的二级结构预测可发现,候选适配体主要形成的结构是茎环和假结两种,这可能是适配体与血清中蛋白分子结合的优势结构域。通过进一步对候选适配体的三维结构进行模拟并用圆二色谱进行验证。候选适配体的亲和力使用q-PCR法验证,亲和力常数K_d均在10n M范围内,这表明了适配体具有优秀的亲和力。利用磁珠偶联法鉴定适配体与血清中蛋白分子的特异性情况,发现候选适配体APT-2具有良好的特异性,且此种方法的检出率为82.5%左右。进行ELASA试验对特异性结果进一步确认,验证了适配体APT-2的优异特异性。本研究最终筛选得到了结肠癌血清的特异性核酸适配体APT-2,并与结肠癌血清有适宜的亲和力(6.122nM)和优秀的特异性,表明该适配体在结肠癌的早期诊断手段上有着良好的前景。

近年来，非酒精性脂肪肝合并肝细胞癌medicine administration的患者数量逐渐上升，免疫治疗在晚期肝细胞癌的治疗中扮演着越来越重要的角色。既往研究发现非酒精性脂肪肝可以影响肝细胞癌免疫治疗的疗效，但机制不清，可能与这些因素相关：非酒精性脂肪肝中CD8~+PD-1~+T细胞增多导致肝脏细胞增殖能力缺陷；锌指蛋白64激活CSF1抑制抗肿瘤免疫；PCSK9下调LDLR水平抑制肿瘤微环境中CD8~+T细胞免疫应答；免疫应答的缺失导致肝损伤等。研究发现联合使用仑伐替尼、PKCa抑制剂、PCSK9蛋白的抑制、铁死亡诱导剂、HIF2a小分子抑制剂可以改善Z-IETD-FMK核磁非酒精性脂肪肝相关肝细胞癌免疫检查点抑制剂的疗效。本文就非酒精性脂肪肝对肝脏免疫微环境和肝细胞癌免疫检查点抑制剂疗效的影响和机Vorinostat制，以及如何改善非酒精性脂肪肝相关肝细胞癌免疫检查点抑制剂疗效的研究进行综述。

目的：探究沙库巴曲缬沙坦对冠心病（CHD）伴慢性心力衰竭（CHF）患者血管内皮功能和可溶性生长刺激表达基因2(sST2)、血浆肾素活性（PRA）水平的影响。方法：选取2020年1月-2022年1月在广州新海医院确诊的104例CHD伴CHF患者，随机分为观察组（n=52，采用沙库巴曲缬沙坦进行治疗）和对照组（n=52，采用缬沙坦治疗），均持续用药3个月。分别于治疗前和治疗3个月后，分析两组心功能指标、血管内皮功能指标、血清sST2、PRA水平，同时记录两组出现疲倦、胃肠道不适、血管性水肿等用药不良反应的发生情况。结果：观察组治疗3个月后总有效率高于对照组（χ2=4.265,P=0.039）。治疗前，两组心功能指标[左心室收缩末期内径（LVESD）、左心室舒张末期内径（LVEDD）和左心室射血分数（LVEF）]、血管内皮功能指标[血管舒张功能（FMD）、内皮素-1(ET-1)、一氧化氮（NO）]、PRA、sST2水平比较差异均无统计学意义（P>0.05）；Schmidtea mediterranea两组治疗3个月后LVEF、FMD、NO升高，LVE确认细节DD、LVESD、ET-1、PRA和s ST2降低，观察组变化更明显（P<0.05）。观察组治疗期间关于疲倦、胃肠道不适、血管性水肿的总不良反应发生率为17.31%，较对照组的36.54%GPCR & G Protein抑制剂更低（P<0.05）。结论：沙库巴曲缬沙坦可以明显降低s ST2、PRA水平，改善CHD伴CHF患者的心功能和血管内皮功能。

目的 探讨术前外周血中性粒细胞淋巴细胞比(NLR)、血小板淋巴细胞比(PLR)对cT_(1-2)N_0M_0乳腺癌腋窝淋巴结转移的预测价值。方法 回顾性分析2018年12月至2020年9月安徽医科大学附属六安医院乳腺外科行手术治疗的162例cT_(1-2)N_0M_0乳腺癌患者术前外周血NLR、PLR和临床病理资料，根据腋窝淋巴结术后病理判断是否有转移，分为转移组与无转Nirmatrelvir抑制剂移组。分析两组患者NLR、PLR、年龄、绝经状态、肿瘤位置、病理类型、T分期、组织学分级、雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)、人类表皮生长因子受体-2(HER-2)、细胞核增殖抗原Ki-67的差异。采用多因素分析腋窝淋巴结转移的影响因素。利用受试者工作特征(ROC)曲线评价术前外周血NLR和PLR对判断腋窝淋巴结有无转移的预测能力并寻找最佳截断值。结果 61例(37.7%)患者术后病理提示腋窝淋巴结转移。转移组术前NLR和PLR平均值为(2.73±1.19)和(166.11±60.12),高于无转移组的(1.95±0.82)和(128.05±42.57),差异均有统计学意义(P<0PS-341体内实验剂量.001)。转移组T分期、ER阳性率、HER-2阳性率、Ki-67高表达率、脉管癌栓阳性率及神经侵犯阳性率均高于无转移组，差异有统计学差异(P<0.05)。logistic回归分析显示，NLR(P=0.002,OR=2.212,95%CI:1.329～3.681)、PLR(P=0.004,OR=1.015,95%CI:1.005～1.025)、脉管有癌栓(P<0.001,OR=24.087,95%CI:6.856～84.619)、ER阳性(P=0.006,OR=5.200,95%CI:1.623～16.663)及HER-2阳性(P=0.007,OR=4.504,95%CI:1.503～13.493)为cT_infectious organisms(1-2)N_0M_0乳腺癌腋窝淋巴结转移的危险因素。ROC曲线分析显示，NLR的曲线下面积(AUC)为0.723,最佳截断值为2.285,PLR的AUC为0.712,最佳截断值为136.25。结论 术前外周血NLR、PLR是cT_(1-2)N_0M_0乳腺癌腋窝淋巴结转移的危险因素，可作为cT_(1-2)N_0M_0乳腺癌腋窝淋巴结转移的预测指标。

目的：探讨CT血管造影对冠脉狭窄及冠脉钙化程度的诊断价值。方法：选择3350例冠心病或可疑冠心病患者纳入本次研究，所有患者均行均行CT血管造影(CTA)和冠脉血管造影(CAG)检查。以CAG检查结果作为金标准，计算HBeAg hepatitis B e antigenCTA对于冠状动脉狭窄程度的诊断价值，包含灵敏度、特异度、阴性和阳性预测值，比较CTA检查结果中冠脉狭窄与冠脉钙化程度的关系。结果：3350例冠心病及疑似冠心病患者经CAG诊断2Canagliflozin519例确诊冠心病，经CTA检查2498例确诊冠心病，经CAG和CTA同时诊断冠心病的患者共2486例。Smoothened Agonist小鼠CTA检查误诊13例，漏诊33例。CTA诊断冠脉狭窄的灵敏度为99.52%,特异度为96.01%,阳性预测率为98.69%,阴性预测率为98.44%。3350例行CTA检查的患者中共检测29548段冠状动脉节段，5183段斑块冠脉中钙化斑块共988段，占比19.06%,非钙化斑块共1885段，占比36.37%,混合斑块共2310段，占比44.57%。结论：CT血管造影对于冠脉狭窄及冠脉钙化程度的诊断效果较好，可显示冠脉狭窄程度与斑块钙化程度之间的关系，有助于临床病情评估。

血清和糖皮质激素诱导蛋白激酶3 (SGK3)是属于AGC (PKA/PKG/PKC)激酶家族的一个Ser/Thr双重特异性蛋白激酶。与其他蛋白激酶不同，SGK3不仅局限于磷酸化调节，而且还受细胞内定位调节及快速转录水平的调节，其于磷脂酰肌醇needle biopsy sample-3-激酶（PI3K）信号通路的下游被激活后在真核生物的基因组中快速而广泛地表达，影响细胞内信号传导。正常情况下，SGK3在生物体内稳定地发挥保守性作用，但是在肿瘤中被异常调节，会导致肿瘤细胞迁移和侵袭。SGK3在多种肿瘤中异常表达，依赖PI3K/蛋白激酶B (AKT)信号通路调控肿瘤细胞进程。SGK3的激活可组成一个与Ⅰ类PITofacitinib NMR3K及AKT无关的通路hVPS34-SGK3，从而导致化疗耐药的发生。现基于国内外对SGK3的研究成果，针对SGK3的结构、作用机制及其对肝癌、乳腺癌、前列腺癌、多形性胶质母细胞瘤、肾癌和鼻CL 318952咽癌等不同肿瘤发生发展过程的影响进行综述。