PI3K抑制剂

以往的研究表明,天然聚炔醇,如法卡林二醇(Falcarindiol,FADOH)对植物真菌具有良好的抗真菌作用。然而它对感染人类真菌的抗真菌作用仍需要进一步探索。本研究采用棋盘微量稀释法、滴板法和时间-生长法分析了FADOH与伊曲康唑(itraconazole,ITC)在体外对12株红色毛癣菌、12株须癣毛癣菌和6株犬小孢子INCB018424作用菌的相互作用。结果表明,FADOH和ITC联合对上述所有皮肤癣菌显示出86.7%的协同和相加活性。FADOH对ITC抗红色毛癣菌和须癣毛癣菌有良好的协同抗真菌作用;协同率分别为66.7%和58.3%。相反,FADOH与ITC组合对犬小孢子菌显示出较差的协同抑制活NK cell biology性(16.7%)。此外,这两种药物对红色毛癣菌、须癣毛癣菌和犬小孢子菌的抗真菌相加率分别为25%、41.7%和33.3%。没有观察到拮抗相互作用。滴板试验和时间-生长曲线证实selleckchem LXH254FADOH和ITC联合具有有效的协同抗真菌作用。本研究首次报道了FADOH和ITC对皮肤癣菌的体外协同作用。我们的研究结果表明,法卡林二醇作为一种抗真菌药物用于皮肤癣菌联合治疗中的潜在用途,特别是红色毛癣菌和须癣毛癣菌。

目的:应用小鼠局灶性脑缺血动物模型和原代星形胶质细胞氧糖剥此网站夺细胞模型,探索Ndrg2在脑缺血水肿损伤不同时间点的作用及其在脑缺血水肿早期星形胶质细胞中的作用及机制。方法:1.构建Ndrg2基因缺失的C57BL/6转基因鼠(Ndrg2~(-/-)),以其同窝的野生型C57BL/6小鼠(WT)做为对照。采用线栓法构建大脑中动脉闭塞模型模拟短暂局灶性脑缺血再灌注损伤,缺血60 min,在再灌注不同时间点:3H、6H、12H、24H、48H、72H,进行Longa神经功能学评分(每组8只)、脑水含量测定(每组6只),再灌注24H时进行TTC染色,以探索Ndrg2对短暂局灶性脑缺血不同时期再灌注损伤及水肿损伤的影响。2.取Ndrg2~(-/-)新生小鼠及WT新生小鼠,提取Ndrg2~(-/-)原代星形胶质细胞以及WT原代星形胶质细胞做对照。构建原代星形胶质细胞氧糖剥夺模型模拟缺血缺氧细胞损伤,氧糖剥夺120 min,在复糖复氧不同时间点:1H、4H、8H、12H、24H、48H,通过电子显微镜观察细胞形态、乳酸脱氢酶泄露实验分析原代星形胶质细胞损伤情况,利用Western blot和细胞免疫荧光技术分析AQP4的表达和分布情况,以明确Ndrg2在脑缺血损伤早期星形胶质细胞水肿中的作用。结果:1.Ndrg2可以降低小鼠局灶性脑缺血再灌注损伤后的脑梗死容积和神经功能学评分,减轻脑缺血早期和晚期脑水肿情况。2.Ndrg2可以减轻氧糖剥夺引起的原AM-2282试剂代星形胶质细胞损伤,通过降低星形胶质细胞AQP4的表达和再分布参与调节原代星形胶质细胞缺血性水肿。结论:Ndrg2可以减小局灶性脑缺血再灌注脑梗死容积,减轻早晚期缺血性脑水肿程度,促进脑缺血后神经行为学的恢复;Ndrg2对缺血性原代星形胶质细胞水肿损伤具有保护作用,同时观察到Ndrg2的缺失会上调原代星形胶质AQP4表达,促进Aquality control of Chinese medicineQP4在原代星形胶质细胞细胞膜簇集。我们猜测Ndrg2通过调节AQP4的表达与再分布来减轻缺血性脑水肿。

基于天然产物生物合成机制的结构改造是发现新活selleck Smoothened Agonist性化合物的重要手段。多环大环内酰胺(Polycyclic tetramate macrolactam,PoTeM)是一类来源于细菌和海绵的含氮天然产物,具有特征的特特拉姆酸结构单元和多环体系,其抗原虫、抗细菌、抗真菌、抗氧化和细胞毒等生理活性显著,在生防和医药领域显示出良好的应用潜力。基于PoTeM类化合物的生物合成研究基础,本论文开展了以下三方面研究:1.HSAF类化合物的氮甲基化机制。热稳定性抗真菌因子(Heat-stable antifungal factor,HSAF)是分离自产酶溶杆菌C3的广谱抗真菌PoTeM类化合物。前期研究显示28位氮甲基化可增强HSAF类化合物的抗真菌活性,但催化机制尚Antineoplastic and I抑制剂无报道。我们通过体内基hepatic haemangioma因敲除和过表达,定位了产酶溶杆菌C3中负责HSAF28位氮甲基化修饰的甲基转移酶基因,分离获得1个新甲基化衍生物3-deOH alteramide E(2)。此外,通过体外生化实验,明确了该甲基转移酶的催化功能、酶学性质和底物广谱性。2.Combamides的组合生物合成改造。基于PoTeMs生物合成基因簇的简洁性和保守性,我们利用组合生物合成策略开展了 5-5双环PoTeM类化合物combamides的结构改造研究:1)通过甲基化后修饰改造,分离获得一个28位氮甲基化修饰新产物combamide K(3);2)通过C-3位羟基化修饰,获得抗丝状真菌活性提升的新化合物combamide L(4);3)尝试开展了 combamides的环系改造研究,虽然未实现全新环系combamides的合成,但是获得了 1个新化合物clifednamide K(5)。3.戈壁芽孢杆菌中新颖PKS/NRPS杂合化合物的定向发现。通过生物信息学分析发现戈壁芽孢杆菌中包含一个与PoTeM基因簇相似的PKS/NRPS杂合基因簇bgo,对该基因簇产物的定向发现或许可用于PoTeMs的骨架改造,因此我们开展了该基因簇的定向挖掘。通过途径重构和启动子工程构建了基因簇bgo的异源表达质粒,分别在链霉菌S001和大肠杆菌BAPI中异源表达,但尚未检测到目标化合物。综上所述,本文通过表征PoTeMs相关的新颖催化元件,并利用组合生物合成策略进行结构改造和生物活性评价,为后续新颖PoTeM类化合物的人工创制和开发利用提供了参考。

氢能作为重要的二次能源,对限制和减少碳排放具有重要意义。光催化裂解水制氢是一种绿色、可持续的制氢途径。有机半导体光催化材料因其可调的电子结构和物理化学性质而受到光催化领域的广泛关注。然而,有机半导体光催化材料由于具有较高的激子结合能不利于光生电荷的分离,从而限制了光催化活性的提高。本论文以芘光活性结构为研究对象,探讨了聚集对芘活性结构的NSC 119875浓度电荷分离和光催化活性的效应。研究发现芘分子的聚集会诱导对称性破缺,进而原位构建了一个内建电场促进光生电荷的分离和输运,显著提升了光催化产氢的性能。同时,我们发现1-羟基芘、1-硝基芘和苝光活性结构聚集后同样明显提升了光生电荷的分离效率和光催化产氢活性,证实利用光活性分子聚集增强光生电荷分离具有普适性。主要研究内容如下:(1)选择高对称结构的芘分子,通过增加芘在异丙醇中的浓度获得了芘的聚集体。发现芘的聚集可以将光吸收从紫外光区拓宽到可见光区。通过各种表征和理论计算证实芘的聚集会自发打破其结构对称性,诱导产生偶极电场,显著加速光生电荷的分离和转移。光催化产氢评价结果显示,芘聚集体表现出增强的产氢活性。同时,芘聚集体中非共价相互作用为优化芘聚集体的物理化学和电子性质提供了条件。如2-氨基-5-氰基吡啶和3,4-二氨基吡啶小分子可通过π-π相互作用嵌入到芘聚集体中,进一步提升了光生电荷的分离和光催化产氢性能,400 nm光照下的产氢量子产率高达20.77%。(2)系统研究了芘的类似物(1-羟基芘、1-硝基芘和苝)的聚集效应。相对于芘的类似物单体光吸收,其聚集体均展示了红移的光吸收性质。特别是,这些聚集体均表现出较大的偶极矩,从而加速了载流子的分离,验证了通过聚集诱导对称性破缺提升光生电荷分离策略的普适性。同时,可通过原位嵌入异质小分子(如2-氨基-5-氰基吡啶和3,4-二氨基吡啶)进一步调控和优化这些聚host-microbiome interactions集体的电荷分离性质,从而有效提升光催化产氢性能。本论文工作利用聚集诱导selleck diABZI STING agonist光活性结构对称破缺来促进载流子分离,为光生电荷的分离开辟一条新途径。

目的 探讨氟康唑联合硝呋太尔片、克霉唑治疗外阴阴道假丝酵母菌病的临床效果。方法 选取广东医科大学附属第二医院于2021年8月至2022年8月治疗的60例外阴阴道假丝酵母菌病患者，采用随机数字表法分为两组，每组各30例。对照组采取硝呋太尔片联合克霉唑阴道片治疗，观察组在对照组用药的基础上联合氟康唑治疗，比较两组临床症状改善情况、炎症因子水平及复发情况。结果 观察组尿频尿痛BAY 73-4506 molecular weight、外阴红肿、白带异常PCR Reagents的改善时间短于对照组（P <0.05）；治疗后观察组的白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α、γ干扰素水平低于对照组（P <0.05）；观察组复发率低于对照组（P <0.05）。结论 氟康唑联合硝呋太尔片、克霉唑治疗外阴阴道AMG510试剂假丝酵母菌病，能够有效缩短临床症状改善时间，降低炎症因子水平及复发率。

为探究鸡汤鲜香风味特征的仪器分析结果和感官评价结果的关联性，本文以110日龄雪山草母和60日龄817肉杂鸡为原料熬制鸡汤，并选择以鸡肉为主体风味的四种市售鸡汤产品（C、G、T和W），进行游离氨基酸、核苷酸、电子舌、电子鼻、脂肪酸和挥发性物质的指标测定和模糊感官评价，进一步使用偏最小二乘法挖掘感官评价和仪器分析指标之间的相关性。结果表明：817肉杂鸡（S60）和雪山草母（S110）鸡汤的鲜味氨基酸、电子舌测定的鲜味和咸味响应值显著低于其它四种鸡汤（P<0.0PF-02341066分子量5）。S110鸡汤的必需氨基酸、总脂肪酸（72.600 mg/mL）和不饱和脂肪酸等含量显著高于其它五种鸡汤（P<0.05），感官评分中的香气等级为优。但从模糊感官评价的结果来看，S110鸡汤鲜味不足且具有强烈的油腻感，所以Empagliflozin价格总体感官评分较低。吴太婆品牌（W）鸡汤中谷氨酸、鲜味氨基酸含量、鲜味和咸味响应值显著高于其它五种鸡汤（P<0.05）且总脂肪酸含量（52.200 mg/mL）适中，鲜味较高、香味丰富，因而模糊感官综合评分最高；而参鸡汤品牌（C）、汤小罐品牌（G）和汤小调品牌（T）三种鸡汤的总脂肪酸含量较低且鲜味不足，因而感官综合评分较低。偏最小二乘法（PLSR）和Pearson相关性分析表明，感官评价中的喜爱度、滋味指标与电子舌测定的咸味、鲜味响应值、氨基酸自动分析仪测定的谷氨酸和鲜味氨基酸总含量呈极显著正相关（P<0.01），香气、浮油指标与气相色谱仪测定的总脂肪酸含clinicopathologic characteristics量、不饱和脂肪酸、饱和脂肪酸呈极显著正相关（P<0.01）。综上所述，确保一定的脂肪含量可以使鲜味和香气平衡从而提高感官综合评分。此研究为鸡汤风味的研究与调控、原辅料的选择及鸡汤产品个性化定制提供参考。

骨性关节炎(OA)是最常见的关节炎之一,通常累及膝部、髋部及手部的关节。OA是一种影响整个关节的复杂疾病,其病理表现包括进行性的滑膜破坏,软骨下骨重塑和滑膜炎症。OA的发病机制目前尚未完全明确,其中先天免疫反应和活性氧(ROS)形成的恶性循环是OA病程中不可忽视的。褪黑素作为一种内源性激素已被证明可以有效治疗OA,但相关机制尚未被完全挖掘。另外,由于软骨的无血管性质,所以如何提高治疗药物在体内的利用率也是OA治疗的一大难点。靶向纳米药物递送系统的开发有望成为解决此难点的手段之一。目的:探讨褪黑素是否可以通过抑制关节软骨细胞的先天免疫反应和清除活性氧来治疗OA,并且在此基础上,制备出具有靶向软骨功能的纳米药物递送系统,来提高褪黑素在体内的利用率。方法:首先从C57BL/6小鼠膝关节中提取原代软骨细胞,用于测试不同浓度褪黑素对软骨细胞增殖及分泌功能的影响。随后建立白介素-1β(IL-1β)诱导的OA细胞模型。利用DCFH-DA探针检测OA细胞模型的氧化应激水平,并通过流式细胞仪和荧光显微镜检测褪黑selleck产品素清除ROS的能力。通过蛋白免疫印迹和甲苯胺蓝染色鉴定褪黑素对OA软骨细胞和RAW264.7细胞中TLR2/4-MyD88-NFκB通路的作用,以及褪黑素对软骨基质分解代谢和合成代谢的影响。最后对C57BL/6小鼠进行前交叉韧带切除手术(ACLT),建立动物OA模型,验证膝关节腔内注射褪黑素对动物OA模型的治疗作用。在此基础上,利用聚乳酸-羟基乙酸共聚物(poly(lactic-co-glycolic acid),PLGA)和胶原靶向肽COLBP制备具有靶向软骨基质作用的纳米药物递送系统(MT@PLGA-COLBP)并进行表征。随后通过纳米药物递送系统的细胞内吞作用,离体膝关节浸润作用以及活体膝关节蓄积作用验证MT@PLGA-COLBP的靶向能力。最后通过组织学和影像学检测,验证纳米药物递送系统在动物OA模型中的治疗作用。结果:浓度为100 μM的褪黑素对软骨细胞而言是安全的。褪黑素可以有效清除OA细胞模型产生的ROS,这种效应是受体依赖途径的。褪黑素可以显著抑制OA软骨细胞和LPS诱导RAW264.7细胞中被激活的TLR2/4-MyD88-NFκB通路,也可以显著降低OA软骨细胞的基质分解代谢并提高基质合成代谢。膝关节腔注射褪黑素可以有效延缓动物OA的发展。此外,纳米药物递送系统具备良好的细Fer-1试剂胞内吞和软骨靶向能力,并且在14天Biogas yield内蓄积在OA小鼠膝关节腔内持续释放褪黑素。纳米药物递送系统的建立可以降低膝关节腔注射的频率,并对动物OA具有良好的治疗效果。结论:本研究证实了褪黑素治疗OA的新机制:抑制OA病程中先天免疫反应的激活,同时也可以清除活性氧。本研究制备的纳米药物递送系统可以提高褪黑素的利用率,为OA治疗提供了新方法。

目的 探讨分析外科药师对某院胃肠外科手术合理应用质子泵抑制剂（proton pump inhibitors,PPIs）进行干预的效果，加强PPIs合理应用管理。方法 随机选取2021年7～12月出CCRG 81045配制院胃肠手术患者病例为干预前病例，2022年1～6月出院胃肠手术患者为干预后病例，某院外科药师使用医嘱点评方法，对台山市人民医院胃肠手术使用PPIs的病例进行干预，对干预前后的药物使用强度、PPIs使用率、PPIs使用合理率等指标进行对比分析。结果 外科临床药师干预后胃肠手术PPIs使用强度由（23.24±0.21）降至（13.45±0.52）;PPIs使用率由58.3Brucella species and biovars3%降至42.14%;PPIs合理使用率由49.79%升至75.12%。干预后给药途径不适宜、药物遴选不适宜、用法用量不适宜、用药疗程不合理等现象均有所改善。结论 通过外科药师干预，可提高胃肠手术使用PPIs的合理率，防止质子泵抑制剂的不合理使用，保障患者用药安全，同时该模式可推广至医院Ferrostatin-1体外其他手术用药及应用于其他重点监控药物的管理。

色彩并不像我们普通认知中的浅显印象，它能够让人压抑、痛苦，也能够让人心情舒畅、愉快甚至缓解不适和疼痛。无论是心理医生、精神科医生还是外科医生等都对它的作用和效果有更高的期待。色彩疗愈应用的范围很广，包括人类健康各个方面的治疗和预防，例如心理治疗、肌肉及关节康复、光照疗法等。其中，对心理健康的影响是色彩疗愈应用的核心。色彩在人类的情绪、思考及行为上的影响早已被医学界和临床医生广泛研究和应用。其中，利用颜色来实现心理治疗和情感疗愈已经成为一种趋势。色彩与感觉相连结，但是色彩设计却是一种更趋于CHIR-99021溶解度理性的思维活动，它借助数学的科学方法获得更多的配比形式，进而扩充我们对于色彩的认知，并以此为基础，根据人们的Hepatic stellate cell需求来制定能够满足人类个体的色彩方案，让人们获得自己的色彩组合，从而在日常生活中获得疗愈，让“我的色彩”治愈自己。本文针对抑郁症、自闭症、情绪问题购买Telaglenastat等做了相应的具有针对性的色彩方案的制定，来具体阐述和分析面对不同个体所进行色彩方案的制定，及需要注意的事项、所采用的方法等。

表面增强拉曼散射(SERS)探针光谱信号灵敏度极高(增强因子可达10~6–10~(14))且具有指纹特征,理论上可同时区分高达10–100个特征拉曼波段,从而能够实现对生物样品的高对比度成像,已被广泛应用于生物成像领域。纤维素纳米晶(CNC)是自然界中最微小的纤维素物理结构单元,其独特棒状形态、超精细模板结构和良好可修饰性使其成为一种理想的构筑一维SERS探Tethered bilayer lipid membranes针的基底。本文以CNC为模板,通过金巯(Au-S)键负载不同尺寸的金纳米颗粒,构筑了不同表面性质和结构的一维有机-无机纳米复合SERS探针,探究了其构建策略、SERS增强效应、分散稳定性、生物相容性和SERS生物成像性能。具体研究内容如下:(1)阳离子型CNC基一维SERS探针的构筑及其分散稳定性和生物相容性。以羧基化纤维素纳米晶(CNC-COOH)为多功能载体,利用C2/C3羟基活性位点引入季铵基团增强电荷排斥作用,同时利用C6羧基活性位点引入巯基基团,并进一步通过Au–S键组装负载Au NPs成功构建了具有一维固定“热点”结构的纳米SERS探针。由于阳离子季铵基团的引入,改性后的CNC的Zeta电位达到+50.3 m V,在VX-661体内实验剂量电荷排斥作用下,SERS探针即使在200 m M的高浓度盐溶液中依然表现出优异的水分散稳定性。以罗丹明6G作为拉曼报告分子,SERS探针可在低至5×10~(-6)g/L浓度下显示可识别特征拉曼信号。与金胶体溶液聚集形成的可变“热点”相比,CNC基SERS探针由于固定“热点”结构的存在,光谱信号稳定性和再现性极大提高。但由于表面正电荷特性,SERS探针呈现较高的细胞毒性未能成功用于细胞成像。(2)核壳型CNC基一维SERS探针的构筑及其细胞成像性能。以磺酸基纤维素纳米晶(CNC-SO_3H)为多功能载体,连续通过Na IO_4氧化和席夫碱反应在C2/C3位点引NSC 125973入巯基官能团,利用Au–S键组装负载Au NPs构建了一维“热点”结构,并进一步在其表面修饰Si O_2保护壳层提高SERS探针的生物相容性。由于在CNC-SH@Au NPs表面包覆了二氧化硅层,能够避免探针之间因发生相互作用而出现的团聚现象。结果表明,Si O_2@CNC-SH@Au NPs即使在0.1 M高浓PBS环境下放置长时间的吸收光谱未出现变化。用4-巯基苯甲酸作为拉曼信号分子,在10~(-6)M低浓度的条件下也能产生增强的拉曼信号,在0.1 M PBS溶液中随时间变化的SERS光谱也稳定不变。惰性的二氧化硅壳层可将CNC-SH@Au NPs与外源性物质隔绝,提高探针的稳定性和生物相容性,减少了纳米粒子之间与外界环境的之间的干扰,防止了拉曼报告分子解吸附。将合成核壳结构的SERS探针用于He La细胞中,在1580 cm~(-1)通道中成功实现了活细胞中的SERS成像。(3)聚乙二醇接枝型CNC基一维SERS探针的构筑及细胞成像性能。以磺酸基纤维素纳米晶(CNC-SO_3H)为多功能载体,连续通过Na IO_4氧化和席夫碱反应在C2/C3羟基活性位点选择性引入聚乙二醇(PEG)和巯基基团,利用Au-S键组装负载Au NPs构建一维“热点”结构,并进一步在其表面修饰甲氧基聚乙二醇巯基(m PEG-SH)提高SERS探针的稳定性和生物相容性。实验结果表明,由于PEG的修饰,CNC-PEG-SH在400 m M的Na Cl溶液中能表现出优异的分散性。以4-巯基苯甲酸作为拉曼信号分子,在10~(-6)M浓度下依然能显示特征的拉曼信号峰,并且在0.1 M PBS中随时间变化的SERS信号表现出良好的灵敏度和信号重复性。进一步在CNC-PEG-SH@Au NPs表面引入m PEG-SH,其细胞毒性相较于未修饰前显著降低,细胞活力维持在高达87%以上。m PEG-SH能有效置换金纳米颗粒的表面活性剂,探针的生物相容性得到改善。将合成的SERS探针用于He La细胞中,成功实现1075 cm~(-1)和1580 cm~(-1)双通道细胞SERS成像。