PI3K抑制剂

研究了HPLC-ELSD法测定前列地尔注射液中溶血磷脂酰胆碱和溶血磷脂酰乙醇PS-341半抑制浓度胺的含量。采用低温型蒸发光散射检测器（雾化气为氮气，雾化气压力为25 psi，漂移管温度为40℃），Ultimate Diol色谱柱（4.6 mm×250 mm,5μm）；以甲醇-水-冰醋酸-三乙胺（85∶15∶0.5∶0.05）为流动相A，以medical rehabilitation正己烷-异丙醇-流动相A(20∶48∶32）为流动相B，柱温为40℃，梯度洗脱。结果表明：溶血磷脂酰胆碱在0.02～0.20 mg·mL~(-1)(R=0.999 9,n=6），溶血磷脂酰乙醇胺在0.01～0.1 mg·mL~(-1) (r=0.999 8,n=6）成良好线性关系；定量限分别0.02 mg·mL~(-1)和0.01 mg·mL~(-1)，检测限分别为0.006 mg·mL~(-1)和0.003 mg·mL~(-1)；平均回收率（n=9）分别为101.4%(RSD=2.4%）和98.8CP-690550核磁%(RSD=1.9%）。所建立的HPLC方法可用于前列地尔注射液中溶血磷脂酰胆碱和溶血磷脂酰乙醇胺含量的测定。

嘌呤霉素(Puro)是一种模拟氨酰t RNA功能的蛋白质合成抑制剂,在细胞筛选、新生蛋白质的检测和选择性标记、翻译核糖体的亚细胞定位等方面具有广泛的应用。然而,嘌呤霉素的非选择性细胞毒性限制了其成为治疗试剂的发展。刺激响应性前药可以利用内源性/外源性刺激在肿瘤细胞中选择性地释放出抗肿瘤药物,不获悉更多仅可以显著提高肿瘤治疗效果还能降低药物对正常组织的毒副作用。因此,将嘌呤霉素设计成内源性/外源性刺激激活的前药将会推动嘌呤霉素作为抗癌药物的发展。二硫键和二硒键是内源性或外源性刺激常用的反应位点,其中线性二硫键已被应用到各种硫醇激活的诊疗前药中,而环状二硫键对硫氧还蛋白还原酶(Trx R)具有独特的选择性。此外,二硒键比二硫键具有更高的反应活性,许多刺激响应性药物递送系统都是利用线性二硒键的氧化还原特性设计的。本论文通过二硫/二硒结构单元保护嘌呤霉素的氨基,设计合成了一系列内源性/外源性刺激激活的嘌呤霉素前药,并通过点击反应合成了一系列嘌呤霉素衍生物,随后研究了嘌呤霉素前药和嘌呤霉素衍生物的作用机制和抗肿瘤效果。具体内容如下:第一章:绪论部分。首先,我们概述了嘌呤霉素及其衍生物作为工具分子在化学生物学中的应用。然后,我们对二硫/二硒结构在前药设计和药物递送系统中的应用进行了归纳和总结。最后,我们简要综述了基于肿瘤微环境的内源性刺激激活前药和基于生物正交剪切反应以及光控释放反应的外源性刺激激活前药的研究进展。第二章:Trx R是一种肿瘤细胞中过表达的含硒蛋白,在维持细胞氧化还原平衡中扮演着重要角色,设计TrLiproxstatin-1体内x R特异性激活的前药将会推动以Trx R作为内源性刺激的抗癌前药的发展。我们通过环状二硫结构单元和线性二硫结构单元保护嘌呤霉素的氨基,设计了内源性刺激激活的嘌呤霉素前药S1-Puro和S2-Puro。其中含线性二硫结构的S2-Puro可以被内源性的小分子巯基和蛋白巯基激活,而含环状二硫结构的S1-Puro可以特异性地被内源性的Trx R激活。S1-Puro在Trx R过表达的肿瘤细胞中具有更高的细胞毒性,为嘌呤霉素成为靶向Trx R的抗癌药物提供了新的设计思路。第三章:外源性刺激激活的前药可以实现药物的时空控制释放,降低药物的脱靶现象,提高抗肿瘤效果。我们通过环状二硒结构单元和线性二硒结构单元保护嘌呤霉素的氨基,设计了外源性刺激激活的嘌呤霉素前药Se1-Puro和内源性刺激激活的嘌呤霉素前药Se2-Puro。其中含线性二硒结构的Se2-Puro可以被内源性的小分子巯基和蛋白巯基激活,而含环状二硒结构的Se1-Puro不能被内源性的生物巯基激活却可以被外源性的二硫苏糖醇(DTT)激活。Se1-Puro的这种独特响应机制为五元环状二硒结构作为外源性刺激反应位点提供了新的设计策略。第四章:诊疗前药是一种结合化疗和组织成像的新型前药设计策略,可通过检测报告分子来监测药物的释放和分布,在癌症的精准治疗中有很大的应用潜力。我们通过氨基甲酸酯键将嘌呤霉素和不同发射波长的荧光团共价连Antidiabetic medications接到线性二硫结构单元的两侧,合成了三种谷胱甘肽(GSH)激活的诊疗前药AFC-SS-Puro,ANA-SS-Puro以及ADM-SS-Puro。三种前药都能在细胞中被GSH激活并释放出荧光,可以监测嘌呤霉素的释放和分布。第五章:嘌呤霉素的非选择性细胞毒性是限制其成为治疗药物的关键所在。我们通过点击反应对3′-叠氮-3′-脱氧-N,N-二甲基腺苷(嘌呤霉素叠氮核苷)进行衍生化,合成了一系列含有1,2,3-三氮唑的嘌呤霉素衍生物,并选用四种不同的肿瘤细胞对这些化合物进行了初步的毒活测试。所有的嘌呤霉素衍生物在低浓度(5μM)下几乎没有细胞毒性,说明嘌呤霉素的氨基酸部分是其发挥抑制蛋白质合成功能的关键所在。第六章:对本论文工作进行了总结,并对以嘌呤霉素作为抗肿瘤药物设计内源性/外源性刺激激活的前药进行了展望。

联合治疗与肿瘤微环境监测对提高癌症治疗效果具有重要的意义。传统单一化疗的治疗效果不理想,将化学治疗与光热治疗联合可以显著提高化学治疗的效果。金、银纳米颗粒具有优异的局域表面等离子体共振效应(LSPR),在纳米药物载体中引入这类材料,可以实现光热和化疗联合治疗,同时还可以利用表面增强拉曼散射(SERS)技术或荧光成像实现对细胞内环境及载体的实时监测。另外,利用二氧化硅结构可调和表面易功能化的特点,设计制备了不同形貌与结构的多功能二氧化硅纳米载体。利用透明质酸(HA)与肿瘤细胞高表达的CD44受体靶向结合的特点,对二氧化硅纳米药物载体进行HA包覆,可以实现化学药物在体内靶向递送、可控释放和癌细胞的高效摄取。为了实现肿瘤精准、高效治疗,本论文在二氧化硅纳米载体中引入金/银纳米材料,在载体表面包覆HA层,构建了多功能纳米药物载体。实现了肿瘤细胞靶向、药物控释、光热-化疗联合治疗及癌细胞内环境的实时监测方面的应用。本文的主要研究内容如下:(1)介孔二氧化硅包覆金纳米星载体的制备及拉曼检测和联合治疗应用采用种子生长法合成了金纳米星(GNS),然后在其表面包覆介孔二氧化硅(m Si O_2)制备介孔氧化硅包裹金纳米星的纳米载体(GNS@m Si O_2)。GNS呈分枝状,尖端到尖端的直径为80-120 nm,核心为40-60 nm。在该系统中,GNS不仅可以作为光热剂,还可以作为表面增强拉曼的基底。Antineoplastic and I抑制剂在GNS@m Si O_2载体内负载盐酸阿霉素(DOX)后,将HA包覆在GNS@m Si O_2的表面以封堵孔道中负载的药物。所制备的DOX-GNS@m Si O_2/HA体系具有良好的p H/酶响应性药物释放行为和光热化学治疗效果。(2)多孔二氧化硅负载硫化银量子点载体的制备及荧光成像和联合治疗应用以3-巯基丙酸(MPA)和硝酸银(Ag NO_3)为前驱体,在乙二醇溶液中采用溶剂热法制备了Ag_2S量子点(Ag_2S QDs)。Ag_2S QDs具有良好的水分散性和近红外(NIR)荧光发射性能(827 nm)。采用油水两相法制备了多孔二氧化硅(p Si O_2)纳米载体,BI 10773分子量该载体粒径小(～30 nm),孔道大,负载能力强(29.3%)。将Ag_2S QDs沉积在多级二氧化硅的孔道中以稳定量子点,构建硫化银量子点/多孔二氧化硅(Ag_2S/p Si O_2)载体。负载DOX后,接枝HA来封堵负载的药物,并赋予载体靶向癌细胞的能力。Ag_2S/p Si O_2/HA具有pH/谷Non-HIV-immunocompromised patients胱甘肽/酶响应药物释放性能和良好的光热联合化疗效果。(3)金银/硫化银/多孔二氧化硅复合纳米载体的制备和联合诊疗应用构建了一种基于金包银三角形纳米片(SG TNS)、硫化银量子点和多孔二氧化硅的复合纳米药物载体(Ag_2S/p Si O_2/SG/HA)。金壳包覆的银纳米片具有良好的生物相容性和光热转换性能。Ag_2S/p Si O_2/SG纳米载体对DOX的载药率高达25.5%。负载DOX后,在载体表面包覆HA层,利用HA靶向癌细胞中高度表达的CD44受体,实现纳米药物载体肿瘤细胞靶向性。SG TNS保留了Ag纳米粒子优异的等离子体特性,可以作为表面增强拉曼的基底,实现DOX的释放监测。利用拉曼技术和荧光成像可以实现药物释放行为和载体细胞定位可视化。

目的 了解安徽省手足口病（hand, foot and mouth disease, HFMD）相关柯萨奇病毒A组16型（coxsackievirus A16, CV-A16）基因型别分布情况。方法 通过中国疾病预防INCB018424说明书控制信息系统传染病报告管理信息系统收集安徽省2016—2020年HFMD病例资料，并收集HFMD患儿咽拭子标本。对荧光定量PCR检出的CV-A16核酸阳性病例样本采用RT-PCR扩增VP1区基因片段并测序。运用肠道病毒在线分型工具确定基因型别，再利用MEGA6.0生物软件构建CV-A16 VP1区基因进化树并分析VP1区氨基酸变异位点。结果 2016—2020年安徽省累计报告HFMD实验室确诊病例16 650例，其中CV-A16确诊病例3 809例（占22.88%），各年中CV-A16确诊病例占比依次为20.72%(219/1 057)、22.91%(677/2 955)、23.89%(1 004/4 202)、42.58%(1 687/3 962)、4.96%(222/4 474)。对获取的436份CV-A16阳性标本进行测序，获得290条VP1区基因序列，均属于B基因型，其中B1agenomic medicine基因亚型65条，B1b 225条。290条VP1区基因序列核苷酸同源性为86.80%～100.00%，与CV-A16原型株G-10核苷酸同源性为74.10%～76.80%。65条B1a毒株VP1区基因序列与B1a参考株核苷酸同源性为93.00%～99.90%,225条B1b毒株VP1区基因序列与B1b参考株核苷酸同源性为88.40%～99.60%。B1a基因亚型流行株在遗传进化上分为4个分支簇，B1b基因亚型流行株在遗传进化上分为6个分支簇。与原型株G-10 VP1区编码氨基酸位点变异分析显示，290条VP1区基因selleckchem Emricasan存在多个位点变异。结论 2016—2020年安徽省HFMD CV-A16流行株B1a与B1b基因亚型二者共同流行，应持续关注安徽省肠道病毒病原监测与分子进化变异情况。

抑郁症(major depression disorder,MDD)患病率高,尤其在青少年群体之中还呈现逐年上升趋势,它对个体的身心发展及社会公共卫生带来严重危害。目前,青少年抑郁症的治疗尚存在较多问题,因此青少年抑郁症的预防工作显得尤为重要。青少年的压力知觉被广泛认为是影响抑郁症产生的重要因素之一,但国内外对压力知觉如何影响抑郁症程度的内在机制探讨较少,若能发现其中的影响机制将有助于为识别、预防和干预青少年抑郁症的方案设计提供理论基础,从而提升青少年的身心健康水平。为此,本文探查了青少年抑郁症群体的压力知觉、经验性回避、反刍思维和抑郁程度的现状及差异,分析抑郁症产生的可能风险因素,并探究压力知觉与抑bacterial microbiome郁程度的关系以及经验性回避和反刍思维在其中发挥的作用。本研究使用问卷调查法,采用自编的一般GSK1349572体内实验剂量人口学资料问卷、中文版压力知觉量表、接纳与行动问卷第二版、反刍思维量表和贝克抑郁量表第二版对青少年抑郁症患者进行测量。最终收集251份有效数据,采用SPSS 26.0对所得数据进行整理、统计与分析,统计分析方法包括描述性统计分析、独立样本T检验、单因素方差分析、Pearson相关分析、回归分析和中介效应检验,所得结果如下:1、青少年抑郁症患者的压力知觉、经验性回避和反刍思维均处于较高水平。2、在青少年抑郁症患者中,个体的压力知觉、经验性回避、反刍思维和抑郁程度均存在性别上的差异,表现为女性高于男性;在是否独生子女、是否吸烟以及户籍所在上,四个变量均未表现出显著差异;在是否有留守经历上,仅抑郁程度显示出显著差异,有留守经历的个体的抑郁程度高于没有的;在所处年级上,仅经验性回避显示出明显差异,且大学生经验性回避水平高于初中和高中生;在与父亲关系和与母亲关系上,压力知觉和抑郁程度显示出显著差异,表现为与父亲关系、与母亲关系差的个体压力知觉和抑郁程度均高于关系一般和良好的个体。3、在青少年抑郁症患者中,压力知觉与经验性回避、反刍思维和抑郁程度显著正相关;经验性回避与反刍思维、抑郁程度显著正相关;反刍思维和抑郁程度显著正相关。4、青少年抑郁症患者的压力知觉可以直接影响抑郁症程度,也可以通过三条路径间接影响抑郁症程度,分别是经验性回避的单独中介作用、反刍思维的单独中介作用以及经验性回避、反刍思维的链式中介作用,其中介效应分别占总效应的38.2%、11.1%和22.4%。基于上述结果,本研究得出以下结论:青少年抑郁症患者的压力知觉、经验性回避和反刍思维水平均处在较高水平;压力Telaglenastat MW知觉、经验性回避、反刍思维和抑郁程度不仅存在两两相关关系,压力知觉还能直接影响到抑郁症程度,也可以依次通过经验性回避和反刍思维影响到青少年抑郁症程度。因此,在未来的青少年症的预防和治疗中,应重视青少年的客观压力源减少和自身心理素质的提高,采取接纳承诺疗法和基于正念的干预来降低青少年的经验性回避和反刍思维水平,从社会和心理两层面着手,实现对青少年抑郁症的预防和干预。

1目的姜科植物阳春砂Wurfbainia villosa(旧学名:Amomum villosum)是岭南道地药材之一,寻找更多其入药部位为干燥成熟的果实,主要药效物质挥发油中富含乙酸龙脑酯、樟脑、龙脑等萜类化合物。前期研究已经从阳春砂中克隆并鉴定了龙脑基二磷酸合酶(bornyl diphosphate synthase,BPPS),该酶以香叶基二磷酸(geranyl diphosphate,GPP)为底物,经脱磷酸后生成龙脑,GPP由香叶基二磷酸合酶(geranyl diphosphate synthase,GPPS)催化产生,因此GPPS和BPPS都是阳春砂萜类下游合成途径中的关键酶。GPPS属于反式异戊烯基二磷酸合酶家族(trans-isopentenyl diphosphate synthases,TIDS)。本研究一方面基于阳春砂基因组和转录组数据,利用生物信息学方法对阳春砂中的TIDS家族进行全基因组范围鉴定,从中筛选候选基因并进行克隆和功能鉴定,以期获得产生GPP的GPPS,进一步解析阳春砂中PCI-32765种子团富含单萜的分子基础;另一方面利用本课题组已获得的具有种子表达特异性的Wv BPPS启动子、经过功能优化的突变体Wv BPPS-Y513A和Wv BPPS分别构建相应的真核表达载体,在烟草中进行种子特异表达或组成型表达,以期在烟草中引入龙脑的生物合成途径,为Wv BPPS应用于挥发性萜类代谢工程提供依据。2方法2.1基于阳春砂基因组和转录组的TIDS家族全基因组范围鉴定利用已经报道的TIDS家族基因氨基酸序列在阳春砂的全基因组数据库中进行本地BLAST;在Pfam蛋白数据库检索其对应的隐马尔可夫模型(hidden Markov models,HMM),整合本地BLAST和HMMER检索结果,上传NCBI进行Conserved Protein Domain Family(CDD)检索,结合MEME motif预测分析结果,以是否具备保守motif和全长开放阅读框为筛选条件,筛选阳春砂的TIDS家族基因并进行生物信息学分析。2.2阳春砂中候选TIDS家族基因的筛选、克隆与功能鉴定结合阳春砂TIDS家族生物信息学分析,以及TIDS家族基因在不同组织器官转录组中的表达量,优先选择预测具有GPPS功能的基因作为候选Wv TIDS家族基因。以候选基因表达量较高的组织部位c DNA为模板进行基因克隆,采用原核表达体系进行融合蛋白诱导与表达,纯化后的蛋白按照文献中报道的方法进行体外酶促反应,气相色谱-质谱联用仪(GC-MS)检测其催化产物,并对有功能的基因重新命名。2.3实时荧光定量PCR设计用于q PCR的引物,以阳春砂不同组织部位的根状茎、叶、花和果实(60DAF的果皮和种子团)的c DNA为模板进行q RT-PCR,基因表达水平以2-~(△△)CT进行归一化处理。2.4阳春砂BPPS转化烟草的研究将在pLB克隆载体上克隆成功的Wv BPPS与突变成功的Wv BPPS-Y513A质粒构建到切除GUS基因的真核表达载体,使用p CAMBIA-1301自带的35S启动子;同时将克隆成功的包含截短的种子特异性启动子在内的Wv BPPS全长质粒构建到切除35S启动子的真核表达载体,使用Wv BPPS的种子特异性启动子。重组表达载体质粒转化农杆菌,用叶盘法侵染烟草,提取生根后的烟草叶片g DNA验证目的基因是否转入,提取成熟期烟草的叶片/种子RNA并反转录为c DNA验证目的基因是否表达,最后提取阳性烟草株系的挥发性成分,GC-MS检测产物。3结果3.1阳春砂中TIDS家族的全基因组范围鉴定结合已报道TIDS本地BLAST结果与PF00348在Pfam数据库检索结Dynamic membrane bioreactor果,从阳春砂基因组中鉴定到13个TIDS家族基因,系统发育分析显示,13个Wv TIDS被分为5个分支:TIDS-a、TIDS-b、TIDS-c、TIDS-d和TIDS-e。基于上述基因在阳春砂转录组中的表达量和基因共线性分析,选择其中7条基因做为候选Wv TIDS基因,即Wv TIDS3、Wv TIDS4、Wv TIDS5、Wv TIDS7、Wv TIDS9、Wv TIDS10和Wv TIDS13。3.2阳春砂中候选TIDS家族基因的克隆和功能鉴定7个候选TIDS家族基因均克隆成功,其中Wv TIDS13构建双His标签p ET32a重组原核表达载体,其余6个TIDS基因均构建MBP标签p MAL-c5x重组原核表达载体。通过原核表达和蛋白纯化,成功获得7个基因的融合蛋白,其中Wv TIDS3、Wv TIDS5和Wv TIDS7鉴定为阳春砂中的同源二聚体GPPS,重新命名为Wv GPPS1、Wv GPPS2、Wv GPPS3;Wv TIDS13鉴定为阳春砂中的法尼基二磷酸合酶(farnesyl diphosphate synthase,FPPS),其主产物为法尼基二磷酸(farnesyl diphosphate,FPP),同时可以产生少量GPP,重新命名为Wv FPPS;预测为阳春砂中异源二聚体香叶基二磷酸合酶大亚基(large subunit of geranyl diphosphate synthase,GPPS.LSU)的Wv TIDS4和Wv TIDS9分别与预测为异源二聚体香叶基二磷酸合酶小亚基(small subunits of geranyl diphosphate synthase,GPPS.SSU)的Wv TIDS10一起反应,均未检测到产物。3.3已鉴定功能Wv TIDS表达模式分析4个已鉴定功能Wv TIDS基因在阳春砂不同组织部位中表达量分析的结果表明,Wv GPPS1、Wv GPPS2、Wv GPPS3和Wv FPPS在种子团中均有表达量,而这4个基因均可以催化IPP和DMAPP生成GPP,这或许是阳春砂种子团富含单萜的分子基础之一,阳春砂种子团中单萜前体GPP的积累或许是3个同源二聚体GPPS协同发挥作用的结果。3.4阳春砂BPPS转化烟草的研究3种重组转基因载体转化烟草均获得相应的转基因阳性烟草,并且目的基因均成功表达。利用载体自带35S启动子的Wv BPPS在其中7株转基因烟草中表达,E-Wv BPPS(Wv BPPS-Y513A突变体)在其中5株转基因烟草中表达;包含Wv BPPS种子特异性启动子的全长Wv BPPS在其中6株转基因烟草中表达。虽然上述Wv BPPS均在转基因烟草中表达,但GC-MS未检测到相应的龙脑产物。4结论本研究基于阳春砂基因组和转录组的信息,利用生物信息学分析的方法,对阳春砂中的TIDS家族基因进行了全基因组范围内的鉴定,有3个同源二聚体GPPS被鉴定,唯一1个FPPS可以催化底物生成FPP和GPP。阳春砂种子团中的单萜前体GPP是由同源二聚体GPPS催化生成的。Wv BPPS转化烟草的研究中,获得目的基因成功表达的阳性烟草植株,烟草阳性转化率较高,但未检测到目标产物。

目的 研究在剖宫产产MS-275 molecular weight后translation-targeting antibiotics出血的治疗中，采用卡前列素氨丁三醇联合缩宫素的止血效果。方法 选取30例剖宫产产CP-690550 IC50后出血产妇，依据交替分组法分为研究组与对照组，各15例。对照组采用缩宫素治疗，研究组采用卡前列素氨丁三醇联合缩宫素治疗。比较两组产妇临床疗效、产后出血量、泌乳时间及泌乳量评分。结果 研究组总有效率为100%，显著高于对照组的73.33%，差异具有统计学意义(P<0.05)。研究组术中、产后2 h及24 h出血量[(310.25±31.47)ml、(59.65±5.57)ml、(397.65±13.27)ml]均显著少于对照组[(416.56±31.58)ml、(67.56±6.38)ml、(534.96±16.58)ml]，差异具有统计学意义(P<0.05)。研究组泌乳时间显著短于对照组，术后1 d、2 d的泌乳量评分均高于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。结论 在剖宫产产后出血的治疗中，应用卡前列素氨丁三醇联合缩宫素止血，可有效降低产后2 h、24 h出血量，改善泌乳功能，疗效显著，安全性高，值得临床推广。

[背景]子痫前期(PE)是一种严重影响母胎健康与安全的妊娠特异性疾病,其发病机制尚未完全阐明,遗传因素是重要病因selleck Tamoxifen之一。IGFBP1在子痫前期的发病机制中起着关键作用,其基因多态性与子痫前期易感性之间的关系迄今尚未被研究。[实验目的]本研究旨在探讨IGFBP1基因多态性与子痫前期易感性的关系,以及单核苷酸多态性(SNP)与临床特征和生化指标表现出的妊娠结局和疾病严重性之间的关系,探索IGFBP1基因oral anticancer medication多态性调控其蛋白表达的特征。[实验方法]1本研究共纳入中国汉族孕产妇590例,其中子痫前期病例组共229例,正常妊娠对照组361例,采集受试者临床表现及相关病史,收集临床生化检验指标,提取外周静脉血基因组DNA,应用Taqman探针荧光实时定量PCR技术检测受试者IGFBP1三个多态性位点的基因型分布,从受试者的临床特征及生化指标进行分层分析,使用SPSS25.0统计软件进行统计学分析,应用二元logistics回归分析基因型与子痫前期易感性的关系。2蛋白水平验证IGFBP1基因多态性对子痫前期易感性的影响。ELISA法检测外周血血浆中IGFBP1的蛋白水平,分析其与基因多态性的关系;免疫组化法(IHC)检测胎盘IGFBP1蛋白,分析蛋白在不同基因型下胎盘蜕膜滋养细胞的分布情况。[结果]1 IGFBP1 rs106578 A>G、rs9658194 C>A 和 rs4619 G>A 基因型分布均符合 Hardy-Weinberg equilibrium 定律(HWE,P>0.05)。rs9658194 C>A 和rs4619 G>A对子痫前期易感性无明显影响,基因型的分布在共显性、显性及隐性模型,以及等位基因频率中均无显著差异。rs106578 A>G显著降低子痫前期易感性。在共显性模型中,相较于AA,携带GG或AG的孕产妇子痫前期易感性较低,GG vs.AA,P=0.027,OR=0.565,经年龄及BMI校正后,adj.P=0.009,OR=0.470,AG vs.AA,adj.P=0.023,OR=0.615。在显性模型中,相较于AA,携带GG和AG的孕产妇子痫前期易感性较低,GG+AG vs.AA,adj.P=0.006,OR=0.575。在等位基因模型中,等位基因G子痫前期易感性较低,G vs.A,P=0.026,OR=0.763,adj.P=0.005,OR=0.684。在联合分析中,相较于0-2个位点携带保护性基因,3个位点均携带保护性基因的子痫前期易感性较低,P=0.030,OR=0.682,95%CI=0.483～0.964,adj.P=0.003,OR=0.545。2在rs106578 A>G对子痫前期的临床特征和生化指标的影响中,更多在隐性模型中,相较于GA+AA,携带GG的患者胎儿出生体重(FBW)更高,以及在等位基因模型中,G的FBW更高。在隐性模型中,携带GG的患者舒张压更低、ALT及AST更低,以及在等位基因模型中,G的ALT更低。在全部受试者中,在共显性模型中,相较于AA,携带GG的FGR的发病风险更低,P=0.025,OR=0.354;在等位基因模型中,相较于A,G的FGR发病风险更低,P=0.013,OR=0.609,并且这种保护效应在子痫前期病例组中仍有所体现,但在正常组中没有差异表现。在 rs1065780 A>G、rs9658194 C>A 和 rs4619 G>A 三个位点的单倍型分析结果提示相较于GCA,AAA的子痫前期发病风险显著增高,P=0.001,OR=12.228。3对于全部妊娠期受试者,携带基因型AG的外周循环IGFBP1蛋白水平较AA 显著增高,305.096(260.505-328.498)vs.251.755(220.805-291.046),P=0.035,并且这种差异在子痫前期病例组仍有体现[316.683(289.279-348.510)vs.251.755(224.195-291.046),P=0.014]。非妊娠期组没有这种差异表现。在胎盘组织,正常组和子痫前期组蜕膜组织IGFBP1蛋白水平无显著差异,P-0.280;对于子痫前期组,相较于AA,携带AG或GG基因型的蜕膜 IGFBP1 蛋白显著高水平[AG vs.AA:0.072±0.015 vs.0.021±0.004,P=0.032;GG vs.AA:0.105±0.021 vs.0.021±0.004,P=0.001]。在胎盘滋养细胞中,无论正常组和子痫前期组的IGFBP1蛋白水平的比较还是不同基因型分布的比较,都无显著差异。[结论]对于中国汉族女性,IGFBP1基因多态性rs1065780 A>G可能是子痫前期的保护性因素,并可能有利于改善妊娠结局,可能是通过上调外周循环和胎盘蜕膜组织IGFBP1蛋白水平起作用。

目的 采用人肾皮质近曲小管上皮细胞系HK-2Docetaxel抑制剂细胞明确何首乌中主要蒽醌类成分大黄素、芦荟大黄素、大黄酸、大黄素甲醚和大黄酚与肾毒性的相关性。方法 HK-2细胞经2.5、10、20、40、80、120、160μmol·L~(-1)的大黄素、芦荟大黄素、大黄酸和3.125、12.5、25、50、100、150、200μmol·L~(-1)的大黄素甲醚和大黄酚作用24、48 h后，采用细胞计数试剂盒法（CCK-8）测定这些单体对HK-2细胞存活率的影响。HK-2细胞经6.25、12.5、25、50、100μmol·L~(-1)的大黄素、芦荟大黄素、大黄酸、大黄素甲醚和大黄酚作用24、48 h后，收集细胞培养液检测乳酸脱氢酶（LDH）释放水平；采用酶联免疫吸附法（ELISA）检测肾损伤分子-1(Kim-1)蛋白表达水平；以JC-10荧光探针检测线粒体膜电位（MMP）的变化；并以流式检测法测定5种蒽醌类化合物对细胞凋亡率的影响。结果 大黄素、芦荟大黄素、大黄酸和大黄酚致HK-2细胞存活率随给药时间和给药浓度的增加而降低，与对照组相比差异具有统计学意义（P<0.05），而大黄素甲醚和大黄酚200μmol·L~(-1)给药48 h后细胞存活率仍大于75%。大黄素、芦荟大黄素和大黄素甲醚100μmol·L~(-1)给药48 h后，LDH释放水平相较于对照组显著升高（P<0.01）。5种何首乌precise medicine蒽醌类单体成分对HK-2细胞给药后细胞上清中Kim-1水平未呈现出随浓度增加而升高的趋势，仅在100μmol·L~(-1)给药后，Kim-1水平较对照组显著上升（P<0.05）。5种何首乌蒽醌类单体成分给药后，HK-2细胞的线粒体膜电位均随处理浓度的增大和给药时间的延长而下降，但仅25、50、100μmol·L~(-1)的大黄素、芦荟大黄素和50、100μmol·L~(-1)的大黄酸给药48 h后检测到显selleck著的细胞凋亡（P<0.05）。结论 大黄素、芦荟大黄素和大黄酸是导致何首乌肾毒性的潜在蒽醌类成分。何首乌中其他成分的肾毒性风险有待进一步研究，提高安全合理用药水平。

目的 研究探讨奥氮平联合氟伏沙明治疗精神分裂症伴抑郁患者其奥氮平使用剂量、N-去甲基奥氮平浓度、血清泌乳素水平的影响。方法 选取2021年1月～2022年11月本院收治的96例精神分裂症伴抑郁患者为对象，随机分为奥氮平治疗48例（对照组），奥氮平联合氟伏沙明治疗48例（观察组）。比较两组患者的临床疗效、奥氮平使用剂量、N-去甲基奥氮平浓度、血清泌乳素水平、治疗安全性等。结果 治疗后试验组总有效率为高于对照组（P<0.05）；试验组阳性与阴性症状量表（PANSS）量表中阴性和一般精神病理评分低ribosome biogenesis于对照组（P<0.05）；试验组汉密尔顿抑郁量表-17项（HAMD-17）评分低于对照组（P<0.05）；试验组奥氮平使用剂量、N-去甲基奥氮平、血清泌乳素均低于对照组（P<0.05）；两组不良反应发生率相近（P>0.05）。结论 ABT-199价格奥氮平联合氟伏沙明治疗能够改善精神分裂症伴抑郁的阴性症状和抑郁症状，奥Ipatasertib IC50氮平使用剂量更低，降低N-去甲基奥氮平和血清泌乳素水平，治疗安全性良好。