PI3K抑制剂

目的:评价多色探针熔解曲线分析技术(multicolor melting更多 curve analysis, GW4869纯度MMCA)在准广泛耐药肺结核(pre-extensive drug-resistant pulmonary tuberculosis, pre-XDR-PTB)检测中的应用价值。方法:搜集2019年1月至2020年12月深圳市慢性病防治中心及深圳市各区级结核病防治机构登记的培养阳性且初次被鉴定为耐多药/利福平耐药肺结核(multidrug-/rifampicin-resistanbioreceptor orientationt pulmonary tuberculosis, MDR/RR-PTB)的129例患者的129份痰标本。对标本进行3种氟喹诺酮类(fluoroquinolones, FQs)药物[氧氟沙星(ofloxacin, Ofx)、左氧氟沙星(levofloxacin, Lfx)、莫西沙星(moxifloxacin, Mfx)]的表型药物敏感性试验(简称“表型药敏试验”)和MMCA检测，并使用Sanger测序方法对标本的检测结果进行验证。以表型药敏试验结果为参照，分析MMCA检测MDR/RR-PTB患者对FQs耐药性的效能。结果:以表型药敏试验结果为参照，MMCA检测MDR/RR-PTB患者标本对Ofx耐药的敏感度为87.0%(40/46),特异度为94.0%(78/83),Kappa值为0.813;检测MDR/RR-PTB患者标本对Lfx耐药的敏感度为97.3%(36/37),特异度为90.2%(83/92),Kappa值为0.822;检测MDR/RR-PTB患者标本对Mfx耐药的敏感度为92.3%(24/26),特异度为79.6%(82/103),Kappa值为0.565。将3种FQs的表型药敏试验结果合并，任意一种耐药即判定为FQs耐药，则MMCA检测MDR/RR-PTB患者标本对FQs耐药的敏感度为85.1%(40/47),特异度为93.9%(77/82),Kappa值为0.797。对疑似耐药的52份标本进行Sanger测序，其中96.2%(50/52)的标本的测序结果与MMCA一致，3.8%(2/52)的标本在MMCA的非检测区域存在突变。结论:MMCA与FQs表型药敏试验结果的一致性较高，可以用于检测pre-XDR-PTB。

<正>患者，男，71岁，因selleck HPLC“发现血肌酐升高2个月，透析后牙龈出血半个月”于2019年9月18日入院。既往糖尿病、高血压病史15年，有陈旧性肺结核、慢性乙型病毒性肝炎病史。患者2019年7月20日患者因纳差于外院查：血肌酐628μmol/L，尿素氮28.2 mmol/L，尿蛋白（+++），彩色多普勒超声检查提示双肾萎缩，2019年7月22日门诊拟Microscopes and Cell Imaging Systems“慢性肾脏病（chronic kidney disease,CKD)5期”收入我科。入院后于2019年7月25日置入右侧颈内静脉临时透析导管，开更多始血液透析治疗，透析抗凝剂为普通肝素，并予普通肝素盐水封管。2019年8月1日行左前臂动静脉内瘘成形术后出院，返当地医院继续规律血液透析，抗凝方案同我院。半个月前，出现透析后牙龈少量出血，可自行缓解，当地查血小板34×10~9/L，为进一步治疗，2019年9月18日来我院。

目的 探讨Ras相关的C3肉毒素底物2(Ras-selleckchemrelated C3 botulinum toxin substrate 2,RAC2)在乳腺癌点击此处中的表达、功能和预后的价值。方法 在TCGA-BRCA队列中研究RAC2 mRNA的表达特征，使用Kaplan-Meier算法分析预后价值，通过基因集富集分析研究潜在的分子功能，使用Estimate和Cibersort算法分析RAC2与免疫浸润的关系，通过maftools软件包评估RAC2与突变谱的关联，并使用RNA-seq软件包“pRRophetic”进行化疗药物效果预测。在验证队列中，将112例乳腺肿瘤病人肿瘤病理切片进行免疫组织化学染色，对RAC2与乳腺癌预后的关系进行Kaplan-Meier生存分析及Cox回归分析。结果 生物信息学分析显Oral relative bioavailability示RAC2在雌激素受体阳性乳腺癌中表达上调，在Pam50分子亚型的乳腺癌中，其表达以正常乳腺组、三阴型组、HER2过表达组、LuminalA组、 LuminalB组的顺序依次降低，RAC2高表达的乳腺癌患者有较好的总生存期和无复发生存期。验证队列的结果证实，RAC2可作为乳腺癌预后的独立预测指标。RAC2参与肿瘤细胞免疫浸润过程，其高表达主要与CCDCI68、VPS13C、AHNAK基因的突变有关。其上调增加了多柔比星、顺铂、紫杉醇、吉西他滨的药物敏感性，在代谢方面，与糖酵解及磷酸戊糖途径呈负相关，与脂肪酸氧化及谷氨酰胺代谢呈正相关。结论 RAC2的高表达与乳腺癌良好的预后相关，在乳腺癌的代谢和免疫浸润中发挥作用。对RAC2相关分子机制的进一步研究可能为乳腺癌的预后判断及治疗提供新的策略。

目的评价经尿道双极等离子前列腺剜除联合等离子电切术与传统经尿道前列腺等离子剜除手术(transurethral plasmakinetic enucleation of the prostate,TPKEP)对良性前列腺增生(benign prostate hyperplasia,BPH)患者手术后的不同治疗效果。方法 研究比较贵州医科大学附属肿瘤医院及江diABZI STING agonist临床试验苏省宿迁市第一人民医院行经尿道前列腺剜除术治疗的BPH患者86例,其中43例患者采取经尿道双极等离子前列腺剜除联合等离子电切术设为试验组,另外43例患者采用传统经尿道等离子前列腺剜除方式设为对照组,对比术前及术后6个月复查国际前列腺症状评分(International Prostate Symptom Score,IPSS)、最大尿流率(maximum urinary flow rate,Qmax)、残余尿量(residual urine volume,RVU)变化情况;以及术后两组患者拔除尿管后24 h、1周、1个月尿失禁发生情况。结果 试验组和对照组术后6个月术后IPSS评分较术前明显降低,Qmax明显高于术前,RVU较术前明显减少,差异均有统计学意义(均P<0.05);试验组和对照组间上述指标差异无统计学selleck NMR意义(P>0.05);试验组患者术后去除尿管后24 hmedication beliefs、1周、1个月尿失禁发生与对照组比较明显减少,差异有统计学意义(P<0.05)。结论 经尿道双极等离子前列腺剜除联合等离子电切术与TPKEP术比较,不但能同样改善BPH患者排尿症状,还能更好的减少手术后尿失禁发生,具有更好的尿控效果。

目的:溃疡性结肠炎(UC)是一种能够对人类健康造成严重危害的慢性炎症性肠病(IBD),冬凌草甲素(Ori)是一种从我国特色药用植物“冬凌草”中分离得到的二萜类药物,具有明显的抗肿瘤性和抗炎性,对多种肿瘤性疾病和炎症性疾病的治疗均有较好的效果。本研究旨在探索Ori对葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导的小鼠UC的保护作用,并探讨其作用机制。方法:通过使用3%的DSS溶液饲养的方式诱导小鼠制造UC模型,随即对UC小鼠使用Ori进行治疗干预,观察小鼠结肠长度、病理表现及相关炎症因子、通道蛋白表达水平的变化,研究Ori对小鼠UC的保护作用。选取6-8周龄的BALB/C级雄性小鼠15只,随机分为3组,即对照组(Control组)、造模组(DSS组)和治疗组(Ori组),每组5只小鼠。Control组小鼠以清CX-5461化学结构水饲养,DSS组和Ori组小鼠使用无菌水配制的3%DSS溶液饲养7天,制造UC的小鼠动物模型,于第7天开始每日对Ori组小鼠进行腹腔注射Ori(2mg/kg),持续7日,与此同时,给予Control组和DSS组小鼠等量的生理盐水腹腔注射。期间观察3组小鼠在体重、疾病活动指数(DAI)评分等方面的情况。为进一步观察小鼠的结肠状况,将小鼠(n=15)安乐死(戊巴比妥钠40mg/kg腹膜内注射,待小鼠麻醉成功后通过颈椎脱位法处死小鼠),切除并收集小鼠结肠组织用于随后实验。观察测量各组小鼠结肠长度的变化,对获取的各组小鼠结肠组织进行HE染色以观察组织病理损伤及修复情况,采用ELISA法检测结肠组KPT-330化学结构织中髓过氧化物酶(MPO)、丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)等炎性因子水平的变化情况,使用Western blot法在蛋白层面上检测Sirt1/NF-κB通路相关蛋白表达水平的变化情况。将以上收集的数据应用SPSS 21.0软件进行分析,计量资料以均数±标准差表示,对组间的差别采用不成对的T检验和Tukey检验的单因素方差分析进行比较,以P<0.05认为具有统计学差异。结果:实验结果显示,与Control组相比,DSS组和Ori组小鼠均出现体重明显下降、DAI评分明显增高、结肠缩短、MPO及MDA水平升高、SOD及GSH-Px水平下降、Sirt1表达受抑制以及NF-κB表达水平升高等情况(P<0.05),并出现病理学炎症表现;与DSoral bioavailabilityS组相比较,Ori组小鼠体重下降相对较少、DAI评分较低、结肠缩短较少、MPO及MDA水平升高较低、SOD及GSH-Px水平下降较少、Sirt1表达受抑制程度较低、NF-κB表达水平升高较少(P<0.05,P<0.01),此外,其病理学炎症表现也相对较轻。结论:Ori能够在一定程度上改善DSS诱导的UC小鼠的临床症状和病理损伤,Ori能够在一定程度上减少DSS诱导的UC小鼠结肠组织的炎症反应和氧化应激,并抑制多种炎性因子的释放,Ori可能通过Sirt1/NF-κB信号途径发挥抗UC活性。以上结果提示Ori可能成为UC治疗的新靶点。

目的 探讨大剂量雌激素联合低分子肝素对宫腔镜下宫腔粘连分离术(TCRA)后再妊娠患者子宫内膜容受性的影响。方法 选取2018年1月—2020年12月在嘉兴市中医医院就诊的152例TCRA后再妊娠患者为研究对象，按照随机数字表法分为肝素组(76例)和激素联合组(76例)。激素联合组采用大剂量雌激素联合低分子肝素治疗，肝素组给予低分子肝素治疗；采用化学发光法检测性激素黄体生成素(LH)、促卵泡成熟素(FSH)及雌二醇(E_2)水平；采用B超检测患者子宫内膜厚度、子宫内膜容积；统计两组患者治疗后临床疗效、妊娠病理发生情况及不良反应。结果 与肝素组比较，激素联合组内膜容积显著升高，差异有统计学意义(P<0.05)。与肝素组比较，激素联合组内膜厚度及FSH、LH及E_2水平显著降低，差异均有统计学意义(均PSTM2457<0.05)。与肝素组比较，激素联合组治疗总有效率购买PS-341较高，差异有统计学意义government social media(χ~2=4.802,P<0.05)。结论 使用大剂量雌激素联合低分子肝素治疗可显著治愈并改善TCRA后再妊娠患者子宫内膜容受性及临床症状，促进患者身体恢复，效果较为理想。

目的 分析2019—2022年我国9个城市125家医院肝素类药物使用情况，分析其使用趋势，为医院肝素类药物的MK-1775科学管理和临床合理用药提供参考。方法 随机抽取参与中国药学会医院处方分析课题组研究的涉及使用肝素类药物的处方信息，并计算肝素类药物的销售金额、销售数量、用药频度（DDDs）、限定日费用（DDC）、销售金额排序（B）与DDDs排序（A）的比值以及年平均增长率（AARG），对临床应用情况进行分析。结果 共抽取使用肝素类药物处方/医嘱数据3758309条，涉及9个城市125家医院。使用肝素类药物患者男性多于女性，比例为1.1左右。2019—2022年销售金额排名第1位的为Nucleic Acid Analysis依诺肝素钠，销售数量排名第1位的为肝素钠，DDDs排名第1位的为依诺肝素钠，历年MCC950小鼠来只有贝米肝素钠DDC大于100元，其余肝素类药物DDC均在10～40元。结论 依诺肝素钠的B/A等于1，此药物使用同步性较好。那屈肝素钙B/A小于1，说明此药物使用频率低而价格偏高。相反肝素钠B/A大于1，此药物使用频率高而价格偏低。

适应性免疫在机体抵抗感染及肿瘤发生过程中发挥至关重要的作用,免疫记忆是适应性免疫应答的重要特征。记忆性CD4~+和CD8~+T细胞共同协调构成T细胞免疫,近年来,研究者们深入研究了CD8~+T细胞免疫记忆形成与维持的调控机制,并取得了可观的进展,但是有限的特征性表面标志物限制了对记忆性CD4~+T细胞的研究。因此,理解并探索CD4~+T细胞免疫记忆的建立与维LEE011持机制是一项有待深入研究的重要科学问题。免疫记忆形成伴随着生物过程的改变,包括转录水平、表观遗传的变化,以及代谢的重塑等。这个过程中,哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)作为细胞内代谢通路的枢纽,在T细胞免疫应答中发挥着重要的调控功能。mTOR是一个进化上保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,能够构成两个功能不同的激酶复合体:mTORC1和mTORC2。先前的研究发现,mTORC2信号对于TFH的早期分化和功能成熟过程中发挥着重要的作用,但是其是否调控记忆性CD4~+T细胞的形成和长效维持还未可知。为此,我们使用小鼠淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒(Lymphocytic choriomeningitis virus,LCMV)感染骨髓嵌合体(BMC),在CD4~+T细胞免疫记忆建立阶段(Day21)和维持阶段(DBelnacasan分子量ay 41),通过敲除Rictor基因来阻断mTORC2信号,发现mTORC2信号受阻会导致病毒特异性记忆性CD4~+T细胞显著减少;同时,应用能特异性识别LCMV GP_(66-77)抗原表位的SMARTA CD4~+T细胞的过继转移模型联合mTOR抑制剂(Torin1&Rapamycin)的使用,进一步验证了mTORC2信号为记忆性CD4~+T细胞维持所必须。然而,mTORC2信号缺失并不影响记忆性SMARTA细胞的增殖,却造成大量的细胞死亡,且这种死亡方式与细胞凋亡、坏死以及焦亡无关,而是由铁死亡所造成的。同时,我们通过流式细胞术检测过氧化脂质(Bodipy C11)和透射电镜检测铁死亡形态学特征等多种手段,验证了铁死亡这一表型。而亲脂性过氧化羟自由基清除剂(α–Tocopherol)或铁死亡特异性抑制剂(Liproxstatin-1)的应用可拯救mTORLatent tuberculosis infectionC2信号受阻导致的病毒特异性记忆性CD4~+T细胞减少。除此之外,在对铁死亡通路关键酶GPX4敲除和过表达实验中,再次证明了mTORC2信号缺失促使记忆性CD4~+T细胞发生铁死亡。为进一步明确了mTORC2信号缺陷诱导记忆性CD4~+T细胞发生铁死亡的分子机制,我们采取了多种生物化学和免疫学实验手段与技术。首先,我们通过使用蛋白免疫印迹、流式细胞术等实验技术,证实了mTORC2信号缺乏抑制其下游信号AKT和GSK3β的磷酸化。同时,我们发现mTORC2–p-AKT_(Ser473)–p-GSK3β_(Ser9)信号通过两种方式抑制记忆性CD4~+T细胞铁死亡的发生:一方面,mTORC2–p-AKT_(Ser473)–p-GSK3β_(Ser9)调控HK2–VDAC相互作用以平衡线粒体ROS的产生,从而避免记忆性CD4~+T细胞发生铁死亡;另一方面,mTORC2-p-AKT_(Ser473)-p-GSK3β_(Ser9)通过调控氧化应激通路中的关键因子NRF2的入核转录功能,以确保NRF2下游靶基因(slc3a2,gclc,gclm)的蛋白表达。其中,Slc3a2编码的SLC3A2是细胞膜上反向转运体xc-系统的关键亚基,而xc-系统将谷氨酸和胱氨酸进行跨膜交换,将谷氨酸释放至细胞外,从细胞外摄取胱氨酸用于下游还原性谷胱甘肽(GSH)的合成,Gclc和Gclm编码的GCLC以及GCLM为GSH合成的限速酶,GSH则是铁死亡通路关键酶GPX4发挥其抗过氧化脂质酶活性的必要条件。同时,研究报道在多发性硬化症(multiple sclerosis,MS)病人中能够检测到一群致病性CD4~+T细胞具有记忆细胞的特征。因此,我们引入了实验性自身免疫性脑脊髓炎(Experimental Autoimmune Encephalomyelitis,EAE)模型,研究是否能够通过阻止mTORC2信号传导来促使自身反应性CD4~+T细胞发生铁死亡来减轻EAE小鼠模型的临床症状。与上述的结果一致,我们发现mTORC2信号缺陷不仅能促使EAE小鼠临床症状的减轻,同样能够内源性诱导EAE模型中延绵存在的致病性CD4~+T细胞发生铁死亡。综上,我们的研究揭示了mTORC2–p-AKT_(Ser473)–p-GSK3β_(Ser9)信号通路拮抗记忆性CD4~+T细胞铁死亡的发生这一重要的分子机制。并且,通过靶向致病性CD4~+T细胞的铁死亡能够有效缓解EAE小鼠的临床症状,为自身免疫性疾病的治疗提供了新的治疗策略。

帕金森病（Parkinson′s disease， PD）的重要发病机制之一是氧化应激，而壳寡糖具有较好的抗氧化活性且在PD等神经性疾病中具有良好的保护效果。将小鼠分为空白组、模型组、低剂量组（35 mg/kg）、中剂量组（70 mg/kg）和高剂量组（140 mg/kg），利用1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶（1-methyl-4-phenyl-1，2，3，6-tetrahydropyridine， MPTP）对小鼠腹腔注射诱导PD模型，并通过行为学、病理指标和氧化应激相关指标对各组小鼠进行评估，探究了壳三糖对于PD小鼠保护效果的量效关系及保护机制。结果显示，低中高3个剂量组壳三糖均能缓解PD小鼠的行为学障碍和纹状体中酪氨酸羟化酶（tyrosine hydroxylase， TH）表达量的减少，且中剂量组效果最佳。壳三糖干预显著降低了PD小鼠纹状体中丙二Fer-1化学结构醛（malondialdehyde， MDA）含量，提高了还原型metabolic symbiosis谷胱甘肽（glutathione， GSH）含量、总抗氧化能力（total antioxidant capacity， T-AOC）以及过氧化氢酶https://www.selleck.cn/products/BafilomycinA1.html（catalase， CAT）、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase， SOD）的表达，上调了核因子E2相关因子（NF-E2-related factor 2， Nrf2）/血红素氧化酶(heme oxygenase， HO-1）信号通路。结果表明，中剂量壳三糖对MPTP诱导的PD有更明显的缓解作用，其作用机制可能是通过提高抗氧化酶表达和上调Nrf2/HO-1信号通路，降低PD小鼠氧化应激从而缓解PD。

目的:应用光学相干断层扫描(OCT)研究急性非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMIimmune stimulation)病人冠状动脉内血栓的特征，并构建出预测NSTEMI病人冠状动脉内血栓类型的列线图模型。方法:连续纳入2021年5月—2022年2月接受急诊冠脉造影并在急诊冠状动脉治Pevonedistat体内实验剂量疗期间接受OCT检查的62例NSTEMI病人，根据OCT下血栓的特点，将入选的62例NSTEMI病人分为白色血栓组和红色/混合血栓组，比较两组病人的血栓特征和临床特征。采用两个独立样本t检验或χ~2检验筛选出预测因素，使用多因素Logistic回归分析NSTEMI冠状动脉内血栓类型的独立预测因素。以独立预测因素为基础构建出预测NSTEMI病人冠状动脉内血栓类型的列线图模型。使用Bootstrap法进行模型内部验证，绘制校准曲线，评价模型的校准度；绘制受试者工作特征(ROC)曲线，评估列线图模型预测NSTEMI病人冠状动脉内血栓类型的效能。结果:白色血栓组37例(59.7%),红色/混合Bafilomycin A1生产商血栓组25例(40.3%)。多因素Logistic回归分析显示，缺血时间、三支病变、闭塞病变、梗死相关血管侧支循环是NSTEMI病人冠状动脉内血栓类型的独立预测因素，以此构建出列线图模型，ROC曲线下面积(AUC)是0.941,校正曲线显示，预测结果与实际结果有较好的一致性。结论:以冠状动脉三支病变、非闭塞病变、梗死相关血管侧支循环、缺血时间等构建的列线图模型可直观、便捷、有效预测NSTEMI病人冠状动脉内血栓类型。