PI3K抑制剂

近些年来,国内外研究人员对儿茶酚胺类物质的研究越来越多,究其原因,主要是儿茶酚胺类物质作为人体内一类非常重要的神经递质,对于机体的正常运动发挥着举足轻重的作用。儿茶酚胺类物质是由儿茶酚核(带有两个邻位羟基的苯环)和一个侧链氨基组成,它主要包括多巴胺(DA)、左旋多巴(L-DOPA)、肾上腺素(AD或E)、去甲肾上腺素(NA或NE)及相关衍生物等具有生物活性的物质。儿茶酚胺在人体内主要充当神经递质,起到调节机体生理功能、传递生理信号的作用。如今发病率日益升高的帕金森氏症被许多研究证实与体内多巴胺类的神经递质的含量有密切关联。帕金森氏症的主要致病原因是多巴胺能神经元的变形死亡,这一过程主要与神经黑色素的形成有关。多巴胺在人体内会经过氧化环化反应,形成5,6-二羟基吲哚,之后再进行氧化聚合等系列反应形成神经黑色素,因此对儿茶酚胺类物质的环化反应展开深入研究有利于揭示神经黑色素的形成机制,也有助于破解帕金森疾病的发病原因,对其后续的CB-839作用治疗及预防具有十分重要的意义。目前,许多学者对儿茶酚胺相关研究采用了光谱、色谱等方法。但由于儿茶酚胺与环化产物的吸收波长会出现在不同的波段,因此,不利于相关研究的同时开展。针对儿茶酚胺都具有电化学活性,且对应的环化产物也具备电化学活性,因此,采用电化学方法进行研究就非常高效且操作简单。综上,本实验重点采用循环伏安技术对儿茶酚与三种儿茶酚胺类物质的行为展开研究。通过设置不同的pH条件,观察发现中性和碱性条件下环化峰的峰电流更大,即较大的pH更有利于环化反应的发生,因为此时更有利于邻苯醌侧链氨基的去质子化。之后又改变了缓冲液的浓度,经过实验发现缓冲液的缓冲能力较强时,会促进环化。而缓冲能力对三种儿茶酚胺中的肾上腺素的影响最大。根据此结论,可以通Medical ontologies过控制体内的缓冲物质影响环化,进而影响神经黑色素的合成,从而为帕金森的防治提供指导。除此之外,实验时的扫描速度也会影响环化的程度,扫速较大时,环化发生时间短,不利于环化。因此,今后在利用循环伏安法对环化进行研究时应注重扫速对结果的影响。同时,鉴于扫速的影响,可以灵活的改变实验条件来实现对实验结果的调控。除了上述因素外,一些具有生理活性的物质也会影响儿茶酚胺的环化程度。比如半胱氨酸和抗坏血酸。经过实验观察到,随着半胱氨酸和抗坏血酸的加入,原本的环化峰都有不同程度的降低。虽然这两种物质的存在都会抑制环化,但是它们是通过两种不同机制来介入并影响环化进程的。半胱胺酸作为一种亲核试剂进攻含缺电子环的醌,进而发生分子间的亲核加成。该反应与分子内的环化反应相互竞争,因此环化反应受到了一定的抑制。而抗坏血酸则是因为它具有还原性,其还原电位低于醌,因此能够还原相应的醌,故环化反应物被消耗,环化反应无法NSC125066采购进行。综合以上,通过一系列实验探究了不同因素对环化反应的影响机理,利用以上结论可以为神经黑色素的合成提供指导,为今后神经退行性疾病的预防与治疗提供依据。

目的 探讨糖尿病肾病足细胞(podocyte)能量代谢的调控机制。方法 购买人源肾足细胞，高糖诱导建立糖尿病体外模型，转染miR-146a mimic或pcDNA3.1-TLR4及其阴性对照物。qRT-PCR检测miR-146a与TLR4的表达。通过检测细胞外酸化率(ECAR)、检测糖酵解关键autoimmune gastritis酶HK2的mRNA评估足细胞的糖酵解能力；通过JC-1荧光染色与ATP试剂盒检测了线粒体膜电位的变化以及ATP的含量。Starbase网站(httpselleck产品s://starbase.sysu.edu.cn/)预测、双荧光素酶报告实验检测miR-146a与TLR4的靶向结合。结果 高糖诱导的足细胞中miR-146a表达下调，TLR4表达上调，糖酵解能力下selleck抑制剂降，细胞膜电位下降，ATP产生减少；上调miR-146a的表达可以改善这种变化，而同时上调TLR4的表达则抑制了高表达miR-146a的改善作用。miR-146a靶向抑制TLR4的表达。结论 糖尿病肾病足细胞中miR-146a低表达，促进了TLR4的表达，抑制了足细胞的糖酵解、膜电位及ATP的含量，最终导致足细胞的能量代谢障碍。

为研究大豆凝集素对兔小肠组织的氧化应激以及炎症因子的影响，试验选择体质量（725.45±20.10）g、健康的35日龄断奶新西兰白兔30只，随机分为3组，每组10只，分别按0、17.5、87.5 mg/kg的剂量灌胃大豆凝集素，试验期10 d，试验结束后，采集十二确认细节指肠、空肠和回肠组织。结果显示：与0 mg/kg大豆凝集素组相比，87.5 mg/kg大豆凝集素组兔十二指肠、空肠及回肠的总抗氧化能力（T-AOC）显著降低，分别降低了31.96%、49.27%、36.35%，丙二醛（MDA）含量显著升高，分别升高了217.84%、132.46%、74.29%(P <0.05)，十二指肠、空肠的超氧化物歧化酶（SOD）活性显著降低，分别降低了22.05%、45.51%(P <0.05)，空肠和回肠的谷胱甘肽过氧化物酶（GS购买LY2835219H-Px）活性显著降低，分别降低了36.73%、29.69%(P <0.05)。与0 mg/kg大豆凝集素组相比，8Genetic burden analysis7.5 mg/kg大豆凝集素组兔空肠的白细胞介素-6(IL-6)含量显著升高了21.12%(P <0.05),17.5 mg/kg和87.5 mg/kg大豆凝集素组兔回肠的肿瘤坏死因子-α(TNF-α)含量明显增加，分别增加了55.23%、65.73%(P <0.05)。研究表明，在兔的养殖过程中，摄入过高含量的大豆凝集素会诱发小肠组织的氧化应激，加重肠道的炎性反应，损害兔的肠道健康。

目的 探讨经胸超声心动图对高血压性左心室肥厚合并乳头肌肥大患者的隐匿性左心室中部梗阻(LVMO)的临床应用价值。方法 对1 215例高血压伴左心室不同程度肥厚患者(研究组)和1 048例高血压不伴左心室肥厚患者(对照组)进行经胸超声心动图检测，测量两组乳头肌厚度(PMT)、左心此网站室中部前向血流速度(LVFV)、压力阶差(LVFV-寻找更多PG)及狭窄处与主动脉瓣口流速比、压差比，比较上述参数指标的差异性。结果 研究组PMT显著高于对照组，且差异有统计学意义(P<0.05);研究组中隐匿性LVMO的比例(48.0%)显著高于LVMO(6.4%);研究组中舒张期PMT≥11 mm组(1组)与<11 mm组(2组)比较，1组中LVFV、LVFV-PG、狭窄处与主动脉瓣口流速比及其压差比均显著高于2组chronobiological changes，且1组中LVMO及隐匿性LVMO患者的比例显著高于2组，组间差异有统计学意义(P<0.05);1组中49例患者运动后新发头晕、胸闷、心慌等症状。结论 超声心动图能提高高血压性左心室肥厚合并乳头肌肥大患者隐匿性LVMO的检出率，对预防晕厥、心源性猝死，以及减少临床终点事件的发生有重要的临床意义。

目的 探究早期糖尿病肾病(DN)患者血清胱抑素C(CysC)、血浆尿素氮(BUN)和尿微量白蛋白(mAlb)、尿α1-微球蛋白(a1-MG)水平及其与肾功能转归的关系non-oxidative ethanol biotransformation。方法 糖尿病肾病患者181例(DN组)、糖尿病患者45例(DM组)及同期体检健康志愿者45例(对照组)为研究对象。DN组依据DN分期分为尿蛋白正常组、微量蛋白尿组、大量蛋白尿组，根据患者肾功能转归分为进展组、非进展组。检测各组血清CysC、BUN和尿mAlb、尿a1-MG水平变化，ROC分析血清CysC、BUN和尿mAlb、尿a1-MG水平对DN患者肾功能转归的预测价值。结果 DN组、DM组、对照组血清CysC、血浆www.selleck.cn/products/r428BUN和尿mAlb、尿a1-MG水平依次明显降低(P<0.05)。微量蛋白尿组、大量蛋白尿组血清CysC、血浆BUN和尿mAlb、尿a1-MG水平显著高于尿蛋白正常组，大量蛋白尿组血清CysC、血浆BUN和尿mAlb、尿a1-MG水平显著高于微量蛋白尿组(P<0.05)。进展组患者血清CysC、血浆BUN和尿mAlb、尿a1-MG水平较非进展组明Tofacitinib化学结构显高(P<0.05)。血清CysC、血浆BUN和尿mAlb、尿a1-MG预测DN患者肾功能转归时，血清CysC的AUC最高，为0.759,明显高于血浆BUN(P=0.005)和尿a1-MG(P=0.016),但与尿mAlb比较差异无统计学意义(P=0.830)。结论 不同病情程度和肾功能转归DN患者CysC、BUN和mAlb、a1-MG表达水平存在明显差异，而血清CysC、尿mAlb水平检测对DN患者肾功能转归有一定的预测价值。

目的：探究社区人群幽门螺杆菌再感染的危险因素，并构建根除诊疗优化方案。方法：2022年7—12月按照随机、双盲的方法选取在上海市高行社区卫生服务中心接受治疗的幽门螺杆菌感染阳性患者472例，经过规范化治疗2周后共有116例符合纳入标准的幽门螺杆菌感染阳性转阴患者。按照随机数表法将116例患者分为对照组（58例）和干预组（58例）。不给予对照组患者任何干预，给予干预组患者家庭医生社区干预，干预内容包括饮食、生活习惯、慢性病用药指导与监督等。干预时间为转阴后的6个月。评价患者转阴IACS-107596个月后幽门螺杆菌再感染情况。结果：干预后，干预组幽门螺杆菌再感染患者2例，幽门螺杆菌根除率为96.55%(56/58)；对照组幽门Biodata mining螺杆菌再感染患者27例，幽门螺杆菌根除率为53.45%(31/58)。两组患者幽门螺杆菌根除率比较，差异有统计学意义（χ~2=28.736,P<0.05）。对29例幽门螺杆菌再感染患者进行单因素分析，结果显示，直系亲属文化程度、刷牙频率、上消化道疾病史、饮酒史Tamoxifen配制及新鲜水果食用频率对患者幽门螺杆菌再感染的影响，差异有统计学意义（χ~2值分别为4.647、7.302、4.296、4.494和6.121,P值均<0.05）。logistic回归分析结果显示，直系亲属文化程度为初中及以下、不刷牙、有上消化道疾病史、有饮酒史及从不食用新鲜水果为幽门螺杆菌再感染的危险因素。结论：四联疗法联合家庭医生团队的社区干预、养成良好的就医行为对于幽门螺杆菌的根除治疗效果更佳。

为探明甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂(strobilurins)对水生生物早期生命阶段的慢性毒性，以斑马鱼为模式生物，测定了醚菌酯长期暴露对斑马鱼早期发育的亚致死效应。将斑马鱼胚胎持续暴露于不同确认细节浓度醚菌酯(0.000750～0.180 mg·L~(-1))34 d后，醚菌酯对斑马鱼早期生命阶段的144 h和34 d半致死浓度(LC_(50))分别为0.141 mg·L~(-1)和0.0106 mg·L~(-1)。研究发现，醚菌酯暴露34 d后，0.00460、0.0115和0.0288 mg·L~(-1)醚菌酯可显著降低仔鱼的体质量，0.0115 mg·L~(-1)和0.0288 mg·L~(-1)醚菌酯能够降低仔鱼体长，而0.180 mg·L~(-1)醚菌酯会增加仔鱼的体长和体质量。醚菌酯对斑马鱼早期生命阶段体长的34 d-NOEC为0.00460 mg·L~(-1),34 d-LOEC为0.0115 mg·L~(-1),对早期生命阶段体质量的34 d-Nucleic Acid ElectrophoresisNOEC为0.00185 mg·L~(-1),34 d-LOEC为0.00460 mg·L~(-1)。在试验期间，分别于1、3、7、14、21和34 d测定斑马鱼胚胎/仔鱼体内与线粒体能量代谢和氧化应激相关因子的活性和水平。研究发现，醚菌酯长期暴露会导致斑马鱼早期生命阶段过氧化氢酶(CAT)活性升高，过氧化物酶(POD)活性先升高后降低再升高，超氧化物歧化酶(SOD)活性和丙二醛(MDA)含量先降低再升高。此外，醚菌酯长期暴露期间，斑马鱼体内钙selleck HPLC离子(Ca~(2+))水平和钙离子腺苷三磷酸酶(Ca~(2+)-ATP酶)活性受到不同程度的抑制，三磷酸腺苷(ATP)水平先升高后降低。研究表明，醚菌酯长期暴露会对斑马鱼早期生命阶段的生长指标和抗氧化系统产生一定的负面影响，醚菌酯可能通过调控ATP和Ca~(2+)水平、Ca~(2+)-ATP酶活性，干扰线粒体能量代谢进而诱导斑马鱼早期生命阶段产生氧化应激效应。

为了探讨当归黄芪超滤物改善冠状动脉微血管疾病的作用机制，利用网络药理学与分子对接检索TCMSP、UniProt数据库筛选当归黄芪超滤物活性成分和作用靶点；通过DisGeNET等数据库得到疾病靶点；利用Venny2.1.0获取交集靶点；使用STRING数据库构建蛋白-蛋白ribosome biogenesis相互作用(Protein-Protein Interaction, PPI)网络；Metascape平台进行GO功能和KEGG通路富集分析，PyMO寻找更多L对活性成分和关键靶点做分子对接验证.筛选出1 185个药物作用靶点，2 307个疾病靶点，217个交集靶点；获得β-谷甾醇、槲皮素、黄芪甲苷等22个活性成分，得到NLRP3、IL1β、CASP1等61个关键靶点；KEGG分析获得了272条信号通路，包括NOD样受体通路、NF-kappa B通路等.分子对接的最小结合能均<-5.0 kJ·mol~(-1),表明相互对接良好.初步预测了当归黄芪超滤物改善冠状动脉微血管疾病的核心靶点和信号通路，并进行了分子对接验证，为进一步体AG-221配制内外实验提供了思路.

天然产物作为治疗人类重大疾病的药物或先导化合物的来源之一,在现代药物研发中扮演着重要角色。调查显示,1981至2019年间,国际上Galunisertib NMR研发的新化学实体药中有50%以上直接或间接来源于天然产物。天然产物提供给了我们类型丰富,结构多样,有显著生物活性的化合物,对药物先导分子或药物的开发提供了重要资源。本研究以挖掘天然产物中的活性成分为导向,选取北五味子作为研究对象。对五味子中活性成分进行提取,使用多种柱色谱法进行分离,运用波谱技术鉴定了分离得到的20个化合物的结构,结合旋光测定解析化合物构型。基于网络药理学的探究,对分离得到的木脂素类化合物进行了抗神经炎活性、氧化应激损伤下神经保护活性的评价,并利用western blot技术对抗神经炎活性显著的化合物进行初步的机制探索。同时结合植物亲缘学,成分可测性,网络药理学等方面,对五味子质量标志物(Q-marker)的确定进行了预测分析。获得的主要研究成果如下:(1)从五味子超临界流体提取物的石油醚部位,乙酸乙酯部位和乙醇部位中分离纯化得到20个化合物并进行结构鉴定,其中包含:联苯环辛烯类木脂素10个,分别为:Schisandrin B(1),Schisandrin C(2),Gomisin K_1(3),Arisanschinin F(4),Gomisin Fhepatocyte differentiation(5),Schisphenin D(6),Schisantherin D(7),7(18)-dehydroschisa ndro A(8),Sieverlignan E(9),Gomisin D(10);2,3-二甲基-1,4-二芳基丁烷类木脂素2个,分别为:meso-dihydroguaiaretic acid(11),pregomisin(12);2,5-二芳基四氢呋喃类木脂素2个,分别为:magnolin(13),epimagnolin(14);甾体类化合物1个:β-sitosterol(15);有机酸衍生物3个:1,5-dibutyl-1′-methyl citrate(16),shi-kimic acid n-butyl ester(17),diethyl malate(18);其他类型化合物2个,分别为:5-hydroxymethyl-2-furaldehyde(19),Bis(2-ethylhexyl)phthalate(20)。其中Raf抑制剂化合物8为首次从自然界中分离得到的天然化合物,化合物4首次从北五味子中分离得到,化合物9首次从五味子属植物中分离得到。(2)基于网络药理学研究,寻找成分和疾病的关联靶点。从生物学过程、细胞组成和分子功能三方面,进行了GO富集分析,同时进行了KEGG通路分析。综合五味子“成分-靶点-通路”网络及其节点信息,分析发现五味子木脂素类成分对帕金森疾病的治疗密切相关,其作用靶点涉及到神经炎症和氧化损伤等,故后续对这两方面进行体外药理活性探究。选用LPS诱导的BV2细胞作为神经炎症模型,对分离得到的木脂素类化合物进行抗炎活性评价,筛选得到5个抗神经炎活性较显著的化合物(1,7,8,9,10),其10μM浓度下NO抑制率均在50%以上。对初筛制率最高的化合物8进行IC_(50)测定,结果为11.95±0.26μM。进一步对化合物8的抗神经炎机制进行初步研究,Western blot实验结果表明,化合物8一定程度上下调了i NOS和COX-2的表达。选用H_2O_2诱导的PC-12细胞作为氧化应激模型,采用MTT法,检测化合物作用后细胞的存活率,评价其氧化应激下的神经保护活性。实验结果表明,化合物3,4,6,11,12对H_2O_2诱导氧化损伤的PC-12细胞有相对显著的保护作用,10μM浓度下细胞存活率均在70%以上,其中活性最为显著的是化合物11和4,细胞存活率分别为93.15%和88.12%。(3)对五味子中可作为Q-marker的化学成分进行预测,通过植物亲缘学,成分有效性,体内吸收情况,以及网络药理学等方面,结合成分的定性分析,合理预测出deoxyschisandrin,Schisandrin B,Schisandrin C,Schisandrol A,gomisin A,gomisin G作为五味子的质量标志物,完善了五味子的质量评价标准。

目的:肝移植是符合移植手术适应证www.selleck.cn/products/elexacaftor的肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)患者的最佳治疗选择,但移植术后肿瘤复发仍然是影响患者长期生存的主要原因。本研究分析了接受肝移植术的HCC患者的临床组织病理学特征,以评价预后营养指数(prognostic nutritional index,PNI)和微血管侵犯(microvascular invasion,MVI)对患者术后总生存期(overall survival,OS)和无复发生存期(recurrence-free survival,RFS)的影响。方法:回顾性分析2011年9月至2019年12月期间在吉林大学白求恩第一医院接受同种异体肝移植术的100例HCC患者。使用软件SPSS 26.0版本和R 4.1.1版本进行本研究所有的统计分析。使用软件X-tile 3.6.1版本获取连续变量的最佳截断值。连续变量以均数±标准差表示,采用t检验进行组间比较。计数资料用频数(%)表示,组间差异采用卡方检验或Fisher精确概率检验比较。使用Cox比例回归风险模型进行单因素和多因素分析确定与OS和RFS相关的预后因素。生存曲线采用Kaplan-Meier法及R(ggsurvplot包)绘制,组间差异采用log-rank检验进行比较。使用风险比和95%置信区间来描述相对危险度。确定双尾P<0.05具有统计学意义。结果:(1)肝癌肝移植术后患者的1年和3年RFS率分别为为:77.8%、70.3%,1年和3年OS分别为:94.0%、74.8%。在低PNI组中,68例患者有26例(38.Semi-selective medium2%)在最终随访时出现肿瘤复发;在高PNI组中,32例患者有4例(12.5%)在最终随访时出现肿瘤复发。与低PNI组相比,高PNI组患者移植后RFS率明显更好,两者差异具有统计学selleckchem NSC 125973意义(P=0.009)。除MELD评分(P=0.004)、国际标准化比值(P<0.001)、中性粒细胞-淋巴细胞比值(P=0.011)和血小板-淋巴细胞比值(P=0.048)两组间差异具有统计学意义之外,两组患者的临床病理特征基本相似。(2)对年龄、性别、原发病、米兰标准、MELD评分和其他临床病理变量进行单因素分析以探究影响接受肝移植治疗HCC患者预后的因素。单因素Cox回归分析提示,是否符合米兰标准、甲胎蛋白、纤维蛋白原、肿瘤最大径、肿瘤数量、MVI、门静脉癌栓、TNM分期、中性粒细胞-淋巴细胞比值、血小板-淋巴细胞比值、全身免疫炎症指数及PNI均与接受肝癌肝移植治疗的HCC患者RFS和OS显著相关。(3)在多因素分析中,结果显示术前PNI(HR=0.22;95%CI=0.057–0.840;P=0.027)和MVI(HR=5.79;95%CI=1.454–23.080;P=0.013)是影响RFS的显著预后标志物。而OS的显著预后标志物只有MVI(HR=6.81;95%CI=1.841–25.165;P=0.004)。(4)在无MVI患者中,高PNI组患者与低PNI组患者的移植后OS和RFS率差异无统计学意义(P=0.27;P=0.12)。但在MVI组的患者中,高PNI组患者与低PNI组患者的移植后RFS差异有统计学意义(P=0.04);而高PNI组患者与低PNI组患者移植后OS差异无统计学意义(P=0.10)。结论:术前PNI和MVI是影响HCC肝移植术后肿瘤复发的独立影响因素,且MVI阳性同时也是影响患者长期生存的独立危险因素。在MVI阳性患者中,低PNI与肝移植术后HCC患者肿瘤复发有关。