PI3K抑制剂

目的 研究促胰岛素分泌肽融合蛋白(glucagon-like peptide fusion protein,简称E4F4)皮下给药对2型糖尿病小鼠的降糖作用，评价E4F4的降糖效果，为该蛋白的进一步研究提供依据。方法 选取雄性C57BL/6小鼠，采用高脂饲料联合腹腔注射低剂量链脲佐菌素(streptozotocin, STZ)的方法，构建2型糖尿病小鼠模型，随机分为模型对照组和E4F4高(500μg/kg)、中(250μg/kg)、低剂量(125μg/kg)组。药物干预后，测量小鼠体质量和摄食量的变化，测定随机和空腹血糖。2周给药结束后，进行口服葡萄糖耐量试验，并测定血清胰岛素水平及附睾脂肪含量。结果 E4F4给药2周，各剂量组小鼠随机体质量在3 d时降幅最大，9～1ablation biophysics0 d开始恢复至基线值水平；高、中、E-616452试剂低剂量组小鼠平均每日摄食量分别为4.8、5.2和5.5 g,均低于模型对照组，差异均有统计学意义(P均<0.05);高、中、低剂量组随机血糖与模型对照组相比平均下降率分别为25.2%、20.3%和16.9%,空腹血糖与模型对照组相比平均下降率分别为44.3%、42.1%和38.7%;E4F4各剂量组可显著改善小鼠口服糖selleck NMR耐量和血清胰岛素水平，并对附睾脂肪占比有降低作用，其中E4F4高剂量组(500μg/kg)效果优于其他剂量组。结论 E4F4可降低2型糖尿病小鼠的血糖，并对胰岛素抵抗有一定改善作用，具有较好的降糖、减重效果。

目的 基于互联网模式下观察康复指导训练对孤独症谱系障碍（ASD）儿童社会交往及发展功能的效果。方法 选取2021年8月至2022年4月就诊于甘肃省康复中心医院儿童康复科4～6岁ASD儿童60例。根据随机数表法分为对照组（n=30）和观察组（n=30），对照组给予家庭早期干预康复，观察组基于对照组的基BLZ945研究购买础上配合互联网模式下康复指导，NSC 125973研究购买3个月为1个观察周期，共2个观察周期（6个月）。采用儿童孤独症评定量表（CARS）、社交反应量表（SRS）、儿童孤独症及相关发育障碍心理教育评定量表（C-PEP-3）测评，对ASD儿童进行康复前，康复3、6个月后评估。结果 康复3、6个月后，两组ASD儿童CARS、SRS评分均较康复前低，且观察组低于对照组RNAi-mediated silencing，差异有统计学意义（P <0.05）；康复3、6个月后，两组ASD儿童C-PEP-3评分均较康复前高，且观察组高于对照组，差异有统计学意义（P <0.05）。结论 互联网模式下康复指导联合家庭早期干预康复，能够改善ASD儿童社交反应能力及发展功能，提高其生活质量。

枣(Ziziphus jujuba Mill.)是原产于我国黄河中下游的特色经济林果,并被广泛引种栽培至全国各地。尤其在新疆南疆,骏枣和灰枣作为两大制干枣品种被大力发展,成为我国最大的干枣产区。为明确南疆不同引栽地与原产地间干枣品质差异及相关selleckchem Alpelisib地理气象影响因子,并探索干枣产地溯源。本研究以骏枣、灰枣干果为材料,分析比较了南疆四个引栽地及原产地干枣的传统品质和代谢组,探究不同产地干枣的品质特性及主要地理气象影响因子,建立了干枣综合品质评价模型和产地鉴别溯源标签。主要研究结果如下:(1)南疆不同产地骏枣和灰枣干果的外观品质明显优于原产地,以温宿骏枣、库尔勒灰枣的单果重、横径、纵径和可食率最高,策勒与疏附骏枣、更多灰枣色泽更佳,而原产地骏枣、灰枣的果形指数最高;口感方面,原产地骏枣、灰枣干果的硬度显著大于南疆产地,胶着度、咀嚼性和回复性在温宿骏枣和新郑灰枣中更高,总糖含量以库尔勒骏枣、疏附灰枣最高,总酸含量以温宿骏枣、库尔勒灰枣最高,糖酸比在疏附骏枣、疏附灰枣最大;营养方面,原产地骏枣中总黄酮、总酚和总三萜含量显著高于南疆骏枣,新郑灰枣中总三萜含量显著高于南疆灰枣,温宿灰枣中总黄酮、总酚含量最高。6-10月日照时数、年均降雨量、年均相对湿度、生长季≥10℃积温和海拔是影响枣果传统品质的主要地理气象因子。(2)在不同产地骏枣、灰枣果实中共鉴定出992种代谢物,包括161种酚酸、146种黄酮、125种脂质、94种生物碱、89种氨基酸及其衍生物、85种萜类、77种有机酸、65种糖类、56种核苷酸及其衍生物、24种木脂素、17种香豆素、17种维生素、7种鞣质及29种其它类代谢物质。其中,309种属于中药相关代谢物,57种为关键药用活性代谢物。(3)骏枣干果在原产地与南疆4个引栽地间共存在504种差异代谢物,以黄酮、酚酸、脂质、有机酸、糖类、氨基酸、萜类及生物碱代谢物为主。其中,黄酮类、有机酸类、萜类、生物碱类及氨基酸类代谢物在太谷骏枣中含量更高,酚酸类、脂质及糖类代谢物在疏附骏枣和库尔勒中含量更高,核苷酸及其衍生物在温宿骏枣中含量更高,氨基酸类在策勒骏枣中较高。灰枣干果在原产地与南疆4个引栽地间共存在465种差异代谢物,以酚酸、黄酮、脂质、糖类、有机酸、生物碱类、萜类、氨基酸及其衍生物为主。其中,有机酸、萜类、生物碱、氨基酸、核苷酸及其衍生物类代谢物在新郑灰枣中含量更高;黄酮类在温宿灰枣中含量更高,脂质在疏附灰枣中含更高,糖类在库尔勒灰枣和疏附灰枣中含量较高。年均温、年均日照时数、6-10月日照时数、年均降雨量、年均相对湿度和海拔是影响枣果代谢组的主要地理气象因子。(4)基于枣果传统品质指标和代谢组数据(共35个指标),结合主成分分析建立了红枣综合品质评价模型。不同产地骏枣和灰枣干果综合品质评分由高到低分别为:温宿骏枣>库尔勒骏枣>策勒骏枣>太谷骏枣>疏附骏枣,温宿灰枣>库尔勒灰枣>新郑灰枣>疏附灰枣>策勒灰枣。其中,温宿骏枣、新郑灰epigenetic factors枣和温宿灰枣的营养品质较高,更宜于功能性食品的开发加工;疏附骏枣、库尔勒灰枣的风味品质更佳,宜于直接食用。并且,通过正交偏最小二乘判别分析和单因素方差分析分别确定了22种和29种生物标志代谢物用于不同产地骏枣和灰枣干果的鉴别溯源,如琥珀酸、儿茶素、精氨酸、丝氨酸、组氨酸、咖啡酸等。综上所述,不同产地骏枣、灰枣干果品质存在明显差异,以温宿、库尔勒地区的枣干果综合品质最佳,确定了6-10月日照时数、年均降雨量、年均相对湿度和海拔是影响枣果品质的主要地理气象因子及骏枣、灰枣产地鉴别溯源的生物标志物。研究结果为不同枣品种的适地栽培、产地鉴别溯源及精深加工利用提供了理论参考。

为了探索获悉更多口服金银花水煎液和腹腔注射金银花水煎醇沉液对小鼠抗炎作用的区别，笔者展开了相关试验。采用小鼠耳廓化学致炎和棉球肉芽肿方法测定抗炎作用，取小鼠100只，随机均分成10组，1～5组为口服给药，分别为金银花水煎液大剂量组（20.00 g/kg）、中剂量组（10.00 g/kg）、小剂量组（5.00 g/kg）、生理盐水对照组、阳AZD2281化学结构性对照组（地塞米松磷酸钠注射液10.00 mg/kg）;6～10组为腹腔注射给药，分别为大剂量组（5 g/kg）、中剂量组（2.50 g/kg）、小剂量组（1.25 g/kg）、生理盐水对照组、阳性对照组（地塞米松磷酸钠注射液0.01 g/kg）。每天给药1次，连续给药7 d。最后1次给药30 min后，用二甲苯致小鼠耳廓肿胀，致炎1 h后将小鼠处死，直接取下左右两耳相同部位并称重，计算小鼠耳廓的肿胀率和肿胀抑制率。取出小鼠两侧肷窝的棉球称重，记为组织增生总重，将湿棉球放置在60bioimage analysis℃烘箱中，于24 h后取出并称重，在去除棉球重后记为肉芽肿重量。结果表明，口服金银花水煎液，耳廓肿胀试验：与生理盐水对照组相比，大剂量组小鼠耳廓肿胀率极显著降低（P<0.01），中剂量组小鼠的耳廓肿胀率显著降低（P<0.05）；与阳性对照组比较，小剂量组的差异极显著（P<0.01）。肉芽肿试验：与生理盐水对照组比较，大剂量组组织增生总重和肉芽肿重量均降低（P<0.05）。耳廓肿胀试验：与生理盐水对照组比较，大剂量组小鼠的耳廓肿胀率显著降低（P<0.01），中剂量组小鼠耳廓肿胀率降低（P<0.05）。肉芽肿试验：与生理盐水对照组比较，组织增生总重大剂量组的显著降低（P<0.01），中剂量组的差异显著（P<0.05）。肉芽肿重量的大剂量组和中剂量组的差异显著（P<0.05）。以上结果表明，金银花制剂口服和腹腔注射对小鼠耳廓化学致炎和棉球肉芽肿试验均有一定的抗炎作用，且呈现量效关系，以大剂量组的效果最佳。

目的 观察质子泵抑制剂(PPI)联合生长抑素治疗急性胰腺炎的临床效果。方法 196例急性胰腺炎患者,根据治疗方案不同分为观察组(114例)和对照组(82例)。对照组患者给予生长抑素治疗,观察组在对照组基础上给予PPI治疗。比较两组患者症状、临床指标恢复时间(腹痛缓解时间、血清淀粉酶(AMS)与C反应蛋白(CRP)恢复正常时间及住院时间),临床疗效,治疗前后生化指标变化情况及视觉模拟评分法(VAS)评分。结果 观察组患者腹痛缓解时间(1.59±0.41)d、AMS恢复正常时间(3.09±1.30)d、CRP恢复正常时间(6.82±1.72)d、住院时间(14.73±3.75)d均明显短于对照组的(2.48±0.69)、(5.90±1.CH-223191采购80)、(9.20±1.07)、(19.66±3.05)d,差异具有统计学意义(P<0.05)。观察组治疗总有效率为98.25%,明显高于对照组的90.24%,差异有统计学意义(P<0.05)。lung pathology治疗前,两组患者血清白蛋白(ALB)、总蛋白(TP)、AMS、CRP水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后,两组患者ALB、TP水平明显高于本组治疗前, AMS、CRP水平明显低于本组治疗前,且观察组患者ALB(33.67±5.12)g/L、TP(74.05±9.47)g/L均明显高于对照组的(27.02±4.68)、(62.45±10.14)g/L, AMS(120.48±10.29)U/L、CRP(10.29±2.24)mg/L均明显低于对照组的(158.33±13.05)U/L、(14.15±3.72)mg/L,差异有统计学意义(P<0.05)。治疗前,两组患者VAS评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后24、72 h,两组患者VAS评分均明显低于本组治疗前,且观察组VAS评分(4.94±0.96)、(3.48±0.47)分均明显低于对照组的(5.81±0.81)INCB018424作用、(4.08±0.99)分,差异具有统计学意义(P<0.05)。结论 PPI联合生长抑素能够明显缩短急性胰腺炎病程,改善疗效,缓解临床症状,具有显著的临床效果。

目的 通过对天津市安定医院2021—2023年第二类精神药品的使用情况进行分析，为临床上加强精神药品管理、合理用药提供参考。方法 通过提取2021年1月—2023年12月天津市安定医院第二类精神药品的相关信息，对其销售金额、销售量、药物使用频度（DDDs）、药物日均费用（DDC）、药物排序比（B/A）进行回顾性统计分析。结果 天津市安定医院第二类精神药品销售金额和DDDs逐年增长，艾司唑仑Z-VAD-FMK作用片的DDDs始终位于第1位；第二类精神药品的DDC值总体上较为稳定，个别品种出现上涨。奥沙西泮片、扎来普隆片、咪达唑仑片的DDC值排序始终位于前3位；艾司唑仑片、阿普唑仑片等药物的B/A大于1，地西泮注射液、地西泮片的B/A接近于1，咪达唑仑片、扎来普隆片、酒石酸唑吡坦片等药物的B/A小于1，咪达唑仑注Annual risk of tuberculosis infection射液的B/A等于1。结论 天津市安定医院第二类精神药品的使用基本合理，建议Torin 1抑制剂以国家三级公立医院绩效考核为抓手，多措并举优化各项药事管理措施，进一步提升合理用药的精细化管理水平。

目的 观察美浮特~?皮肤抗菌Medium Frequency液联合菲嘉~?皮肤抗菌液治疗甲真菌病的疗效及安全性。方法 从2020年12月至2022年11月于浮美连锁门诊入组120例患者进行治疗。先以美浮特~?皮肤抗菌液泡足治疗，再以菲嘉~?皮肤抗菌液泡甲治疗每周1次，常规治疗28周，最后再给予1次美浮特~?皮肤抗菌液巩固治疗。以治疗前后病甲改变情Baricitinib浓度况评估疗效，记录不良事件，并于疗程完成后进行治疗满意度问卷调查。结果 112例患者完成研究，共纳入病甲588个。疗效及满意度：总有效率58.0%(341/588),痊愈率20.6%(121/588),患者总体满意度为93.8%(105/112)。安全性：不良反应均为局部症状，如甲下出血(2例)、甲周脱皮(4例)、皮肤轻度红肿(6例)、轻到中度的烧灼感或刺痛感(16例),所有患者均可耐受治疗过程，未发生严重不良反应。结论 美浮特~?皮肤抗菌液联合菲嘉~?皮肤抗菌液治疗甲真菌病操作简便、疗效显著、安全性好、依从性高，不失为一种临床www.selleck.cn/products/ly2835219可选择的甲真菌病治疗方法。

作为一种天然多糖,透明质酸(Hyaluronicacid,HA)的来源广泛,生物活性良好,无论是在医药还是生活方面都得到了极大的应用。目前卫建委已确认细节经批准透明质酸钠作为食品添加原料,但由于HA的分子量差异较大导致生物活性也存在差异。因此,阐明不同分子量的HA口服转运机制,将为更好地发挥其生物学活性提供理论指导。本实验室前期成功建立了 5天CacoJammed screw-2细胞单层模型,在此基础上,采用异硫氰酸荧光素(Fluoresceine isothiocyanate,FITC)标记的方法合成 10kD、40～100kD 和 100～200kD 的 FITC-HA,来研究不同分子量HA的口服转运效果和机制的差异性,为HA 口服吸收的分子量选择提供实验依据。本课题取得的主要成果如下:1.不同分子量HA的荧光标记和结果验证本实验通过酪胺法和还原胺化法将10 kD、40～100 kD和100～200 kD的HA与FITC进行缀合,然后使用透析和AKTA Pure对粗产物进行分离纯化和初步检测,再利用琼脂糖凝胶电泳、多功能酶标仪、苯酚硫酸法验证了纯化产物的荧光吸收和糖含量,证明三种不同分子量的HA已经被成功标记,并得到10 kD、40～100 kD和100～200 kDFITC-HA的单位摩尔标记量平均值分别为25.19、11.24、6.22。2.5天Caco-2细胞单层模型的优化通过在7天Caco-2细胞单层模型基础上添加50μg/mL岩藻聚糖硫酸酯建立了 5天模型,并确认了该5天模型与7天模型在跨膜电阻值、碱性磷酸酶活性和渗透性标志物荧光黄、FITC、转铁蛋白和葡聚糖的转运效果上不存在差异。然后在5天模型上首次进行了体外大分子药物(上述合成的FITC-HA)和小分子药物阿霉素(Doxubicin,DOX)PD-0332991 NMR的转运实验,并与7天模型中的实验结果进行对比,针对HA转运结果的差异性,对5天模型提出使用方法优化,使10kD和100～200kDFITC-HA在该模型中的转运情况得到大幅改善,显示可以被良好吸收,表观渗透系数(Apparentpermeability coefficient,Papp)分别为3.02×106 cm/s和2.33×106 cm/s。还对比了葡聚糖、转铁蛋白以及小分子药物DOX在优化模型与7天模型中的转运结果,显示没有差异,这说明优化方法是符合Caco-2细胞单层模型使用标准的,也为其他药物的体外转运实验提供了更高效的模型选择。3.不同分子量HA在Caco-2细胞单层模型中的转运机制研究在优化模型中研究了 10kD和100～200kD两种属于不同分子量量级的HA在肠上皮细胞中的转运效果和机制,结果表明Caco-2细胞对10kD和100～200kDHA的摄取量会随着时间增多,且需要消耗能量,但随着时间延长会出现外排情况,转运量不会一直增加,这说明细胞上的转运载体数量有限会出现饱和,同时二者由于分子量差异导致转运效果也有明显不同,10 kD HA会比100～200 kD HA的转运效果更好,Papp值也更高。随着抑制剂氯丙嗪(Chlorpromazine,CPZ)和 Dynamin GTPase 抑制剂(Dynasore)的加入,10 kD 和 100～200 kD FITC-HA 的 Papp 值分降低了 84.61%和 28.15%、41.41%和60.06%,但是甲基-β-环糊精(Methyl-β-cyclodextrin,MβCD)对 10 kD 和 100～200 kD FITC-HA几乎没有影响,这说明10 kD和100～200 kD FITC-HA的转运可能受网格蛋白介导的内吞途径影响,但是受小窝(脂筏)蛋白的作用比较小。对于巨胞饮途径,在给药 TRPP3 channel 抑制剂(TRPP3 channel inhibitor,EIPA)后,10 kD 和 100～200 kD FITC-HA的转运抑制率分别为6.18%和89.25%,表现出明显差异;对于胞内转运过程,在加入莫能菌素(Monension)后,二者的转运抑制率分别为89.99%和60.47%,这表明10 kD和100～200 kD HA的转运可能都和内体酸化到溶酶体成熟的过程有关;对比加入诺考达唑(Nocodazole)后,100～200kDHA转运率下降了 82.26%,但对10 kDHA影响不大,这说明还有一部分100～200 kDHA是依赖微管蛋白在胞内进行迁移转运的。综上所述,本实验课题用FITC对10 kD、40～100 kD和100～200 kD的HA进行了荧光标记,在优化后的Caco-2细胞单层模型中研究了 10kD和100～200kD的FITC-HA的转运机制以及差异性,结果表明10 kD和100～200 kD HA的转运都是时间和能量依赖性的,但10 kDHA的转运效果明显更高。在内吞途径中,10kD和100～200kD HA都表现出网格蛋白依赖性的胞吞转运机制,同时100～200 kD HA也依赖巨胞饮作用;在Caco-2细胞内的转运过程,10kD和100～200 kDHA都受内体酸化的影响,同时还有部分100～200 kD HA依赖于微管蛋白的介导转运。本课题全面阐述了不同分子量HA 口服吸收转运机制以及差异性。

本文旨在研究病毒中重要非结构蛋白行使功能的分子机制,本文共分为两篇研究内容,第一篇为塞内卡病毒3C蛋白酶的结构与功能研究,第二篇为非洲猪瘟病毒异戊二烯合成酶pB318L的结构与功能研究。塞内卡病毒A(SenecaFerrostatin-1体内virus A,SVA)是一种新型的小RNA病毒,感染该病毒可造成猪的水疱病,该病毒的3C蛋白酶在病毒前体蛋白的加工过程以及拮抗宿主抗病毒反应的过程中发挥着关键作用。最近的研究结果表明,在小RNA病毒的3C蛋白酶中参与结合RNA的KFRDI基序具有结合磷脂的双重功能,然而关于3C蛋白酶结合磷脂的分子机制及功能尚未得到深入的研究。在本文的第一篇研究内容中,研究通过X-射线晶体学方法解析了 1.99 A的野生型3C蛋白酶的结构以及1.61 ?的突变体C160A的结构。在解析SVA3C蛋白酶野生型结构的过程中,本研究发现在临近于水解活性位点的区域有一块类似于磷脂分子的未知电子密度。通过磷脂结合实验和脂质组学手段,本研究鉴定出了SVA 3C结合的磷脂种类主要为心磷脂(Cardiolipin,CL),并确定了上述结构中未知电子密度代表的心磷脂组分为CL 74:6。结合3C蛋白酶结合磷脂的结构信息,本研究通过酶联免疫吸附实验(Enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)鉴定出了 3C蛋白酶参与结合心磷脂的关键氨基酸残基为His75以及His78。此外,本研究还发现了 SVA 3C能够通过结合心磷脂定位于线粒体内膜。更为重要的是,研究表明了磷脂的结合不仅能够影响3C的蛋白酶活性,而且对病毒的复制也具有影响。基于上述研究,为小RNA病毒3C蛋白酶结合磷脂的研究提供了结构生物学方面的支持。非洲猪瘟病毒(African swine fever virus,ASFV)是一种烈性致病的病原体,该病毒能够在家猪和野猪中造成极高的感染率和致死率。ASFV编码了一种特殊的异戊二烯合成酶pB318L,该蛋白是病毒复制过程中的必需蛋白,然而关于pB318L在病毒生命周期中行使功能的详细机制尚不明确。在本文的第二篇研究内容中,研究通过X-射线晶体学方法解析了 3.20 A的pB318L晶体结构。在解析结构的过程中,在使用多个已知结构的同源蛋白作为模版都无法解析出相位的情况下,本研究尝试利用AlphaFold2预测模型作为分子置换的模板,最终顺利解析出了结构。基于pB318L的晶体结构,本研究对AlphaFold2预测蛋白NSC 119875化学结构结构的准确性尤其是针对氨Oral microbiome基酸侧链的预测准确性进行了深入分析,表明AlphaFold2预测模型中的非极性残基的预测准确性优于极性残基的预测准确性。同时,本研究结合AlphaFold2预测模型与小角散射实验,提出了 pB318L在溶液中形成的同源二聚体的构象特征。此外,为了阐明pB318L在病毒复制过程中发挥的功能,本研究采用细胞生物学及免疫学的手段研究了 pB318L在真核细胞中的亚细胞定位,并发现pB318L能够进入细胞核。提示pB318L可能参与免疫逃逸。随后,本研究初步探索了 pB318L抑制JAK-STAT信号通路的机制,提出了 pB318L负调控I型干扰素信号通路的可能作用机制,为认识pB318L在病毒复制过程中发挥的作用提供了研究基础。

目的：探究予颅脑损伤患者自拟中药剂进行口腔护理对其口腔异味的治疗效果。方法：选取2021年6月至2022年2月我院颅脑外科住院的颅脑损伤患者80例为研究对象Nirmatrelvir体外，随机分为中药组和对照组，每组各40例。中药组患者予我院内自制中selleck化学药口腔护理液进行口腔护理，对照组仅予生理盐水进行口腔护理，通过观察患者的口腔状况，对比两组不同护理方法的临床疗效。结果：中药组患者疗效优于对照组（P<0.05）。中药组患者口腔异味及口腔溃疡发生率低于对照组（P<0.05）。护理后中药组患者牙菌斑指数评分低于对照组（P<0.05）。中药组患者口腔菌数少于对照组（P<0.05）。结论：我院自拟的中药剂对颅脑损伤患者口腔护理的效果明显，可有效减少患者口腔异味及口腔溃Autoimmune vasculopathy疡的发生，并可有效抑制细菌、预防口腔感染，值得进一步研究和推广。