PI3K抑制剂

目的：观察阿司匹林联合低分子肝素治疗胎儿生长受限（FGR）的效果。方法：回顾性分析2019年10月至2022年10月该院收治的90例FGR孕妇的临床资料，依据治疗方案不同将其分为对照组和研究组各45例。两组均给予加强营养、静脉滴注硫酸镁等常规治疗，在此基础上，对照组予以低分子肝素治疗，研究组予以阿司匹林联合低分子肝素治疗。比较两组临床疗效、治疗前后胎儿脐动脉competitive electrochemical immunosensor血流参数[搏动指数（PI）、阻力指数（RI）、收缩期峰值流速（S）/舒张期峰值流速（D）]、羊水指数、胎儿生物物理评分、母体炎性指标[白细胞介素-17(IL-17)、IL-10]、胎盘微小RNA-210(miR-210)水平及妊娠结局。结果：研究组治疗总有效率为86.67%(39/45)，高于对照组的64.44%(29/45)，差异有统计学意义（P<0.05）；治疗后，研究组PI、RI、MLN4924S/D值、IL-17、miR-210水平均低于对照组，羊水指数、胎儿生物物理评分、IL-10水平均高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）selleck合成；研究组不良妊娠结局发生率为6.67%(3/45)，低于对照组的22.22%(10/45)，差异有统计学意义（P<0.05）。结论：阿司匹林联合低分子肝素治疗FGR的效果确切，可改善胎脐动脉血流参数和生物物理评分，提高羊水指数，促进胎盘血管形成，减轻母体炎症反应，改善妊娠结局，效果优于单用低分子肝素治疗。

目的 分析AIDS合并隐球菌脑膜炎（cryptococcal meningitis, CM）患者的临床特点。方法 采用横断面研究，收集首都医科大学附属北京佑安医院于2019年1月—2022Taurine说明书年involuntary medication1月确诊并治疗的AIDS合并CM患者的临床特点、实验室检查结果及预后资料。结果 共纳入63例AIDS合并CM的病例。患者平均年龄（37.22±10.95）岁，CD4~+T淋巴细胞计数中位数为22个/μl。总病死率为15.9%(10/63)VX-661供应商。63例患者中，死亡（死亡组）10例，中位生存时间5 d，正常出院（正常出院组）53例。分析结果显示死亡组的低CD4~+T淋巴细胞计数、合并隐球菌菌血症、颅内高压、白细胞计数升高及血小板计数降低发生率高于正常出院组（P均<0.05）。死亡组临床表现包括脑膜刺激征、颅神经受累、意识障碍的发生率高于正常出院组（P均<0.05）。结论 AIDS合并CM患者病死率较高，应针对高危人群加强宣教及隐球菌筛查，保持良好依从性，及时发现耐药，避免自行停药，便于早期诊断，早期干预。

目的 分析小儿热速清糖浆联合对乙酰氨基酚治疗儿童发热的多中心随机双盲双模拟的比较研究。方法 采用多中心随机双盲双模拟的对比试验方法，病例来源于2021年4月—structured medication review2023年4月牡丹江市第一人民医院、滕州市妇幼保健院、牡丹江妇幼保健院门诊或住院部就诊及招募的外感发热患儿240例，利用SAS统计软件按区组随机化法分为对照1组（80例）、对照2组（80例）、治疗组（80例）。对照1组口服对乙酰氨基酚混悬液，1～3岁，体质量12～15 kg,3 mL/次；4～6岁，体质量16～21 kg,5 mL/次；7～9岁，体质量22～27 kg,8 mL/次；10～12岁，体质量28～32 kg,10 mL/次。若持续发热或疼痛，每隔4～6 h重复用药1次，24 h不可超过4次。同时服用小儿热速清糖浆模拟剂，服用方法同对照2组。对照2组口服小儿热速清糖浆，1～3岁，5～10 mL/次；4～6岁：10～15 mL/次；7～12岁，15～20 mL/次；3～4次/d。同时口服对乙酰氨基酚混悬液模拟剂，其方法同对照1组。治疗组口服对乙酰氨基酚混悬液联合小儿热速清糖浆，服用方法与对照1组、对照2组相同。1个疗程72 h,3组均连续用药1个疗程。观察3组的临床疗效、体温和症状缓解时间。比较3组治疗前后中医证候评分、血清炎性因子、免疫指标的变化情况。观察3组患儿退热反复、高热惊厥发生情况，并计算发生率。结果 治疗后，治疗组总有效率是98.75%，显著高于对照1组88.75%、对照2组90.00%(P<0.05)。治疗后，治疗组治疗30 min、6 点击此处h、24 h、48 h、72 h患儿体温均较治疗前逐渐降低（P<0.05）；治疗组治疗30 min、6 h、24 h时体温均显著低于对照1组、2组（P<0.05）。治疗后，治疗组退热起效时间、退热时间、咽痛缓解时间均显著短于对照1组、对照2组（P<0.05）。治疗后，3组C反应蛋白（CRP）、白细胞介素（IL）-1β、IL-6水平均较同组治疗前显著降低（P<0.05）；且治疗后，治疗组CRP、IL-6、IL-1β水平均显著低于对照1组、对照2组（P<0.05）。治疗后，3组患儿CD3+、CD4+、NK细胞均较同组治疗前显著升高，而CD8+显著降低（P<0.05）；治疗后，治疗组免疫指标改善优于对照1组、对照2组（PPLX4032<0.05）。治疗后，3组患儿发热评分、咽痛咽痒评分、鼻塞评分、流涕评分均较同组治疗前显著降低（P<0.05）；且治疗后，治疗组中医证候评分显著低于对照1组、对照2组（P<0.05）。治疗组、对照1组均未出现退热反复、高热惊厥情况，对照2组退热反复发生率是10.00%，高热惊厥率是2.50%；治疗组、对照1组退热反复发生率低于对照2组（P<0.05）。结论小儿热速清糖浆联合对乙酰氨基酚治疗儿童发热取得较好效果，退热起效快，退热速度快，可显著降低血清炎症因子水平，改善患儿免疫功能，值得临床推广应用。

目的 观察丹参注射液离子导入治疗视网膜静脉阻塞的临床疗效，并分析其对结膜分泌物中乙酰肝素酶及串珠素表达的影响。方法 将90例(180眼)视网膜静脉阻塞患者按照随机数字法分为2组，对照组45例(90眼)予雷珠单抗注射液玻璃体腔注射治疗，治疗组45例(90眼)在对照组基础上加用丹参注射液离子导入治疗。2组均连续治疗3个月后统计疗效，比selleckchem PD-0332991较2组治疗前后结膜分泌物中乙酰肝素酶及串珠素水平表达情况，比较2组治疗前后视网膜电图(PERG)指标b波潜伏期、波幅变化情况，比较2组治疗前后黄斑中心凹视网膜厚度(CMT)及视网膜循环时间(RCT)变化情况，观察2组治疗期间出现的不良therapeutic mediations反应情况。结果 治疗组总有效率97.78%(88/90),不良反应总发生率11.11%(5/45),对照组总有效率90.00%(81/90),不良反应总发生率4.44%(2/45),治疗组总有效率高于对照组(P<0.05),但2组不良反应总发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。与本组治疗前比较，2组治疗后结膜分泌物中乙酰肝素酶及串珠素水平均降低(P<0.05),且治疗组治疗后乙酰肝素酶及串珠素水平均低于对照组(P<0.05)。与购买BMN 673本组治疗前比较，2组治疗后PERG的b波波幅均升高(P<0.05),潜伏期均缩短(P<0.05),且治疗组治疗后b波波幅高于对照组(P<0.05),潜伏期短于对照组(P<0.05)。与本组治疗前比较，2组治疗后CMT及RCT均降低(P<0.05),且治疗组治疗后CMT及RCT均低于对照组(P<0.05)。结论 丹参注射液离子导入治疗视网膜静脉阻塞临床疗效确切，可有效改善患者黄斑功能，减轻眼底病变程度，提高视力，且安全性高，其作用机制可能与抑制乙酰肝素酶及串珠素的过度表达有关。

为了满足日益增长的人口带来的粮食需求,以及应对全球气候的极端变化,通过株型改良培育高产抗逆的水稻品种是作物科学的重点课题之一。水稻分蘖角度是决定水稻株型的重要因素,合适的分蘖角度是作物在单位面积土地上实现高产的重要保障,其调控机理研究在育种实践中具有重要的理论意义。重力反应中生长素的不对称分布是由其侧向运输直接决定的,因此生长素的侧向运输调控因子在介导植物重力反应方面起到重要作用。LAZY1(LA1)是首个被克隆到的水稻分蘖角度关键调控基因,通过影响生长素的极性运输进而影响侧向运输,调控水稻重力反应和分蘖角度。由匍匐生长、穗粒数较少的野生稻向直立、穗粒数较多的栽培稻的驯化极大地促进了水稻产量的提升。控制野生稻匍匐生长的关键基因PROSTRATE GROWTH 1(PROG1)编码C2H2型锌指蛋白转录因子,该转录因子过表达可以导致栽培稻匍匐生长,然而其遗传调控机制尚未完全阐明。前人研究发现多个基因通过与LA1的直接或间接的关系参与茎的重力反应和水稻分蘖角度调控。本研究对这两个水稻分蘖角度的关键调控基因PROG1和LA1之间的遗传调控关系进行了深入研究。首先,我们发现与LA1类似,PROG1通过负调控重力刺激下的生长素不对称分布进而介导水稻茎的重力反应。双突变体的遗传学分析表明,PROG1与LA1在茎部重力反应和分蘖角度调控方面存在部分重合的途径,并且在重合的途径中PROG1可能位于LA1的上游。LA1的过表达部分恢复了prog1-D较大的分蘖角度表型,表明PROG1确实位于LA1的上游调控水稻茎的重力反应和分蘖角度。进一步,我们证明PROG1通过负调控LA1表达介导水稻地上部重力反应和分蘖角度。我们还发现在胚芽鞘中PROG1对LA1转录抑制依赖光照。SUPPRESSORS OF LAZY1 1(SOL1)基因编码独脚金内酯信号通路的关键因子DWARF3(D3),sol1突变体通过恢复LA1的转录来抑制prog1-D的分蘖角度变大的表型。因此,PROG1-LA1转录调控模块的发现为水稻分Elexacaftor核磁蘖角的遗传调控提供了新的思路,丰富了水稻分蘖角度的遗传调控机制。在生长素极性运输过程中,位于膜上的转运蛋白发挥了关键作用,其中生长素外运蛋白家族PIN-FORMED(PIN)尤为重要。为了研究LA1核心调控途径与PIN家族基因在介导水稻茎的重力反应方面的关联性,本研究创制了PIN蛋白家族的转基因植株。其中,OsPIN10a过表达转基因植株表现出茎部重力反应缺陷和分蘖角度变大的表型。进一步研究结果表明,OsPIN10a负调控茎部重力反应中生长素侧向运输水平,并通过影响位于LA1核心调控途径下游的WUSCHEL RELATED HOMEOBOX6(WOX6)和WOX11的表达水平调控水稻分蘖角度。OsPIN10a-WOX6/WOX11调控模块的发现进一步丰富了LA1核心调控途径的下游组分,也推进了PIN蛋白家族与LA1基因在重力反应调控中的关联性解析。有趣的是,本MG132分子量研究还发现OsPIN10a过表达转基因植株除了导致地上部茎的重力反应缺陷和分蘖角度增大外,还影响根的重力反应从而表现出浅根系的表型。进一步对OsPIN10a过表达转基因植株中生长素报告基因系DR5:GFP-N7的观察显示,GFP信号在OsPIN10a过表达植株根中分布变小且强度变弱,暗示过表达OsPIN10a影响根中生长素的含量和分布。淀粉染色实验显示过表达OsPIN10a导致根尖淀粉含量减少。这些结果说明过表达OsPIN10a影响根中的生长素分布和根尖淀粉含量,进而导致根中重力反应的缺陷表型。OsPIN10a过表达转基因植株根部重力反应缺陷导致田间表现出在浅层土壤中更多分布且向四周延伸的根系形态,显著提高了植株对于磷素的吸收,为根系形renal biopsy态与营养吸收的育种工作提供了潜在靶标。综上所述,本研究深入阐明了水稻分蘖角度重要调控基因PROG1和LA1的遗传学关系,丰富了水稻分蘖角度和重力反应的遗传调控网络,同时本研究发现了OsPIN10a负调控水稻茎和根的重力反应,进而调控水稻分蘖角度和根系形态,根系形态的改变还导致磷的利用效率提高,为提高水稻磷的利用效率提供了新的基因资源。

重症肌无力（MG）是由自身抗体介导的，引起神经肌肉接头传递障碍出EMR electronic medical record现疲乏性肌无力的获得性自身免疫性疾病。大部分MG患者伴有胸腺增生或胸腺瘤，胸腺扩大切除术是治疗此类疾病的有效方法RAD001，可使此类MG患者症状得到改善或缓解。经正中胸骨切开胸腺切除术是治疗MG的标准术Imidazole ketone erastin MW式，但该术式会破坏胸廓完整性，易增加术后疼痛及术后并发症。达芬奇机器人胸腺切除术（RAT）临床应用越来越广泛，被推荐用于直径<5 cm的胸腺瘤的首选术式。RAT手术入路有单侧胸腔入路、双侧胸腔入路、剑突下入路，需结合患者的临床资料及外科医生的手术经验进行决策。与经正中胸骨切开胸腺切除术和胸腔镜胸腺切除术（VATT）相比，RAT拥有放大12倍的立体高清三维手术视野、高度稳定且高度灵活的多关节机械臂、舒适的操作台等明显优势，提高了手术的安全性、稳定性及精准性，但也存在购买成本和维护费用高、缺乏触觉反馈、手术费用高、机器人设备占据空间大等缺点。

目的 分析外周血细胞分离后Genetic therapy白细胞形态在临床血液病初筛中的应用价值。方法 选取江西赣州于都县中医院2021年3月至2023年3月收治的150例血液病患者作为观察组，同期100名健康体检者为对照组。采用BC5390血液分析仪检测血常规[白细胞计数（WBC）、中性粒细胞百分比（NEUT%）和单核细胞百分比（MO%）]及白细胞形态学参数[单核细胞前向散射光中心位置（Mon-FSC-CenterPos）和单核细胞前向散射光分布宽度（Mon-FSC-WiPF-6463922dth）]，比较2组间血常规及白细胞形态学参数，血片经瑞氏-吉姆萨复合染色液染色后，在油镜下观察2组白细胞形态学异常情况，分析各类血液病[缺铁性贫血（IDA）、急性髓细胞白血病（AML）、急性淋巴细胞白血病（ALL）、骨髓异常增生综合征（MDS）]患者中血常规及白细胞形态学参数，采用二元Logistic回归分析血常规及白细胞形态学参数与血液疾病的关系。结果 观察组患者WBC和Nselleckchem VX-765EUT%水平低于对照组（P<0.05）,MO%、Mon-FSC-CenterPos和Mon-FSC-Width高于对照组（P<0.05）;150例血液病患者中，其中IDA 36例（占24.0%）,AML 45例（占30.0%）,ALL 38例（占25.3%）和MDS 31例（占20.7%）。各类血液病患者WBC、NEUT%、MO%、Mon-FSC-CenterPos和Mon-FSC-Width水平差异无统计学意义（P>0.05）；经二元Logistic回归分析显示，WBC、NEUT%、MO%、Mon-FSC-CenterPos和Mon-FSC-Width水平均与血液疾病具有相关关系（P<0.05）。结论 白细胞形态参数与血液疾病具有相关关系，具有诊断参考应用价值。

声动力疗法（sonodynamic therapy,SDT）是一种新兴的非侵入性肿瘤治疗手段，其机制是声敏剂在低频超声辐照下产生细胞毒性因子，诱导肿瘤细胞死亡。相较于其他肿瘤治疗手段，超声具有聚集性高、穿透性强、安全方便等优势。SDT主要通过诱导肿瘤细胞凋亡实现治疗肿瘤Tezacaftor的目的。随着研究进展，越来越多的细胞死亡方式被发现。同时发现SDT可以诱导肿瘤细胞发生多种细胞死亡模式。本文在对现有研究回顾的基础上，系统阐述了细胞凋亡、坏死、自噬、铁死亡、焦亡、坏死性凋亡的内在机制，以及SDT基于声敏剂种类的不同或者联合其他药物anti-programmed death 1 antibody，如何诱导肿瘤细胞发生不同的死亡模式，以增强SDLapatinib浓度T的治疗效果、避免肿瘤多药耐药性问题、寻找新的SDT治疗靶点，实现多种细胞死亡模式联合治疗肿瘤，大大提升SDT疗效，同时为未来新型声敏剂的研究以及SDT联合治疗提供研究方向。

目的:肝脏是氟暴露致机体损伤的重要靶器官,但氟致肝脏损伤的详细机制仍有待研究。本课题通过体内、外实验探究线粒体活性氧(mitochondrial reactive oxygen species,mtROS)、自噬和铁死亡在氟化钠(sodium fluoride,NaF)致肝损伤中的作用,尤其是mtROS介导的自噬和铁死亡在此过程中的机制,从而为地方性氟中毒致肝脏损伤的防控提供科学依据。方法:体内实验:将48只成年Sprague-Dawley(SD)大鼠(二月龄,体重为180-250 g)随机分为四组:一个对照组(水氟浓度低于1 mg/L)和三个染毒组(25、50和100 mg/L NaF组),每组12只,各组大鼠均通过自由饮水的方式摄入NaF。染毒2个月后,处死所有大鼠,取出肝脏。通过western blot法检测大鼠肝脏组织中铁死亡关键蛋白谷胱甘肽过氧化物酶4(glutathione peroxidase 4,GPX4)、酰基辅酶A合成酶长链家族成员4(acyl-Co A synthetase long chain family member 4,ACSL4)、铁蛋白重链1(ferritin heavy chain 1,FTH1)和转铁蛋白受体(transferrin receptor,TFRC),以及自噬关键蛋白微管相关蛋白轻链3(membrane-type microtubule-associated protein 1 light chain 3,LC3)和(sequestosome 1,SQSTM1/p62)的表达水平。体外实验:构建不同剂量的NaF染毒大鼠肝细胞(BRL3A)模型(0、20、40和60 mg/L NaF),此外,使用铁死亡抑制剂(ferrostatin-1,Fer-1)、自噬激动剂雷帕霉素(rapamycin,RAPA)和mtROS抑制剂(Mito-TEMPO)提前处理BRL3A细胞1 h后,NaF染毒24 h。通过western blot法检测BRL3A细胞内GPX4、ACSL4、FTH1、TFRC、LC3、p62和线粒体外膜受体亚基TOM20同源蛋白(mitochondrial import receptor subunit TOM20 homolog,TOMM20)蛋白的表达水平。m RFP-GFP-LC3双荧光标记法检测自噬流。JC-1荧光探针、Mito SOX Red线粒体超氧化物荧光探针和Ferro Orange荧光探针分别检测线粒体膜电位(mitochondrial membrane potential,MMP)、mtROS和Fe~(2+)。通过分光光度法检测谷胱甘肽(glutathione,GSH)、超氧化物歧化酶(superPractice management medicaloxide dSAHA纯度ismutase,SOD)和丙二醛(malondialdehyde,MDA)的含量。结果:体内实验:1.NaF对大鼠肝脏铁死亡的影响:与对照组相比,100 mg/L NaF组中GPX4和FTH1表达水平降低(P<0.05),ACSL4和TFRC表达水平增加(P<0.05)。2.NaF对大鼠肝脏自噬流的影响:与对照组相比,100 mg/L NaF组中LC3-Ⅱ和p62的表达也显著增加(P<0.05)。体外实验:1.NaF对BRL3A细胞铁死亡的影响:Western blot结果显示,与对照组相比,60 mg/L NaF组中GPX4和FTH1的表达下降,ACSL4和TFRC的表达增加(P<0.05);Ferro Orange荧光探针染色后,与对照组相比,60 mg/L NaF组Fe~(2+)的含量也增加(P<0.05);同时,GSH和SOD的含量减少,而MDA的含量增加。2.NaF对BRL3A细胞自噬流的影响:Western blot结果显示,与对照组相比,60 mg/L NaF组中LC3-Ⅱ和p62的表达增加(P<0.05);m RFP-GFP-LC3双荧光结果显示,与对照组相比,60mg/L NaF组中代表自噬溶酶体的红色荧光斑点数量减少,代表自噬体的黄色荧光斑点数量增加(P<0.05)。3.NaF对BRL3A细胞线粒体的影响:JC-1荧光探针检测MMP的结果发现,NaF暴露诱导BRL3A细胞MMP下降(P<0.05);此外,Mito SOX Red荧光探针定位mtROS发现,NaF导致BRL3A细胞中mtROS显著增加(P<0.05);同时,与对照组相比,60mg/L NaF组TOMM20的表达明显增加(P<0.05)。4.RAPA对BRL3A细胞自噬流的影响:Western blot结果显示,与NaF组相比,RAPA与NaF联合干预组中LC3-Ⅱ的蛋白表达增加、p62的蛋白表达减少(P<0.05);此外,m RFP-GFP-LC3双荧光标记法发现红色荧光斑点数量增加,黄色荧光斑点数量减少。5.RAPA对BRL3A细胞铁死亡的影响:与NaF组相比,RAPA与NaF联合干预组中GPX4的蛋白表达升高、ACSL4的蛋白表达降低(P<0.05);细胞内Fe~(2+)的含量显著减少;GSH和SOD的含量增加,MDA的含量减少。6.Fer-1对BRL3A细胞铁死亡的影响:Western blot结果显示,与NaF组相比,Fer-1与NaF联合干预组中GPX4的蛋白表达增加、ACSL4的蛋白表达减少(P<0.05);细胞内Fe~(2+)的积累减少;同时,GSH和SOSBE-β-CD临床试验D的含量增加,MDA的含量减少。7.Fer-1对BRL3A细胞自噬流的影响:与NaF组相比,Fer-1与NaF联合干预组中LC3-Ⅱ和p62的蛋白表达均下降(P<0.05);同时,红色荧光斑点数量增加,黄色荧光斑点数量减少。8.Mito-TEMPO对BRL3A细胞铁死亡的影响:Western blot结果显示,与NaF组相比,Mito-TEMPO与NaF联合干预组中GPX4表达增加,ACSL4表达减少(P<0.05);细胞内Fe~(2+)的含量降低;同时,GSH和SOD的含量增加,MDA的含量减少。9.Mito-TEMPO对BRL3A细胞自噬流的影响:与NaF组相比,Mito-TEMPO与NaF联合干预组中LC3-Ⅱ和p62表达水平均下降(P<0.05);红色荧光斑点数量增加,黄色荧光斑点数量减少。结论:NaF诱导的大鼠肝脏和BRL3A细胞自噬流阻滞和铁死亡存在相互作用,且该过程受到mtROS调控,最终导致肝损伤。

为探索chac1基因(ChaC glutathione specific gamma-glutamylcyclotransferase 1)在早期胚胎发育中的功能，本研究以斑马鱼(Danio rerio)为研究对象首先分析了斑马鱼Chac1蛋白的序列特征并用qRT-PCR检测了chac1在斑马鱼胚胎不同发育阶段和成鱼不同组织中的表达模式，通过CRISPR/Cas9基Cardiovascular biology因编辑技术在chac1基因的三个外显子上设计了3条sgRNA并通过测序及qRT-PCR检测其敲除效率。苏丹黑染色3 dpf(days post fertilization)野生型和chac1突变型斑马鱼幼鱼的中性粒细胞数量；qRT-PCR检测突变斑马鱼髓系造血相关因子。结果显示：chac1是母源基因，在受精后0～3 hpf(hours post fertilization)时其表达量较高，MK-1775抑制剂之后随着母本基因的影响逐渐变小，chac1的mRNA表达量下降；在斑马鱼成鱼中，其在肌肉、卵巢、脑中高表达；此外，C59分子式突变型斑马鱼较野生型斑马鱼相比，其苏丹黑染色阳性信号更多；chac1突变后髓系造血转录调控因子pu.1的mRNA水平上调。综上，chac1为母源基因，其缺失会促进早期中性粒细胞的发育并伴随着髓系造血转录调控因子pu.1的上调。