PI3K抑制剂

研究背景:胆管癌(cholangiocarcinoma,CCA)是一种起源于胆道上皮的恶性肿瘤,其具有高度的侵袭性,可发生于胆道树以及肝实质内的任何部位。同时,肿瘤也可能由胆管周围腺体和肝细胞发展而来。胆管癌依据原发性解剖亚型进行分类,可分为肝内胆管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma,iCCA)、肝门部胆管癌(perihilar cholangiocarcinoma,pCCA)以及远端胆管癌(distal cholangiocarcinoma,dCCA)三类亚型,每种肿瘤亚型有其独特的发病机制、临床特征、治疗手段以及预后特点。近年来,胆管癌在我国的发病率及死亡率均逐年升高。胆管癌的治疗选择非常有限,早期诊断困难,放化疗等辅助治疗均不敏感,预后极差,外科切除仍是首选的治疗方案。但大多数胆管癌患者在就诊时由于已存在远处转移或局部肿瘤进展至晚期,涉及的解剖结构十分复杂而不适合行手术切除。在临床工作中,仅有1/5的胆管癌患者在就诊时符合手术条件。但即便患者符合根治性切除的手术指征,行胆管癌根治性切除后,其5年的总体生存率仍低于10%。当前,与其他类型肿瘤相比,胆管癌的精准诊断与精确治疗远远落后,诊断治疗的分子生物标志物匮乏。虽然已经出现了锚定FGFR2融合基因或突变的靶向药物培米替尼(Pemigtinib,INCB054828),但相比于拉丁裔,亚裔中FGFR2融合的胆管癌患者占比低于20%,药物治疗痛点尚未触及。当前,如何通过对胆管癌患者的胆汁进行检测来预测肿瘤预后,指导个体化治疗的研究很少。本研究中,我们进行了胆汁小分子代谢组学的研究,并确定了肥大细胞(mast cells,MCs)来源的组胺(histamine,HA)是胆管癌患者预后不良的生物标志物。通过对临床胆管癌患者根治术后的肿瘤组织进行单细胞转录组学测序(scRNA-seq),我们证明了组胺1型受体(histamine receptor H1,HRH1)主要在肿瘤细胞中表达,组胺2型受体(histamine receptor H2,HRH2)则主要在肿瘤相关成纤维细胞中表达(cancer-associated fibroblasts,CAFs)。总而言之,在肿瘤胆汁中异常升高的组胺,提示着不良的预后结局。此外,组胺可以Mirdametinib分子量通过激活HRH1-Gαq信号,激活胆管癌细胞内的增殖信号。研究目的:1.基于胆汁非靶向小分子代谢物质谱检测,筛选胆管癌(CCA)及良性胆总管结石(calculusofcommonbileducts,CBDS)患者胆汁中的差异化合物,寻找CCA患者体液检测的潜在生物标志物,明确其诊疗价值。2.对CCA患者组织微阵列芯片(tissue microarray,TMA)进行甲苯胺蓝染色(toluidine blue staining),明确CCA胆汁中高浓度HA的来源。3.基于CCA和CBDS患者有创获取的胆汁及血清建立胆汁与血清库,检测胆汁差异代谢物组胺(histamine,HA)的表达水平,结合病人随访信息,分析胆道HA与肿瘤患者预后的关系。4.基于CCA肿瘤及肿瘤邻近组织的单细胞转录组学测序(scRNA-seq),明确HA受体在肿瘤微环境中各型细胞上的表达分布,寻找肿瘤细胞优势表达的受体。5.通过WB、qPCR、TMA的IHC染色及TCGA癌症数据库等多种途径,明确HRH1为CCA肿瘤组织与细胞中的优势受体。结合HRH1的IHC染色评分与患者术后随访,分析HRH1与肿瘤患者预后的关系。6.通过各种体内外实验,研究HA是否对CCA细胞有促增殖作用及深层的作用机制。研究方法:1.选取3例CCA患者胆汁及3例CBDS患者胆汁,对6例样本行非靶向小分子代谢组学检测,统计分析差异的正负离子,通过“热图”、“火山图”体现差异代谢物。2.收集遴选出2010年至2020年在山东大学齐鲁医院接受胆管癌根治性切除的282例患者的术后石蜡组织标本(包括iCCA 50例,pCCA 113例,dCCA 119例),制作为组织芯片,行肥大细胞特异性甲苯胺蓝染色,并统计分析肥大细胞在CCA肿瘤及癌旁组织的分布情况。3.建立104例CCA患者及40例CBDS患者的胆汁及血清库,通过ELISA检测HA的表达水平,分析表达差异。利用ROC曲线计算CCA患者胆道HA与血清HA的cut-off 值,以便于将患者分为胆道或血清的 HA 高低亚组,通过生存分析和多因素分析,明确胆道HA对患者预后的影响,研究胆道HA是否为影响CCA患者预后的独立危险因素。4.收集新鲜的CCA肿瘤术后标本,包括3个pCCA组织、4个dCCA组织和4个肿瘤临近组织进行单细胞转录组学测序(scRNA-seq),并将这些数据与GEO数据库中的iCCA数据集(GSE ID:138709)进行整合,分析HA各型受体在CCA肿瘤及癌旁组织的各型细胞上的表达分布及差异,寻找CCA细胞的优势HA受体。5.通过WB、qPCR、TMA的IHC染色等实验方法及TCGA癌症数据库等生信分析手段,验证scRNA-seq结果,明确CCA细胞的优势HA受体。6.对CCA的TMA芯片行IHC-HRMC3半抑制浓度H1染色后评分,利用ROC曲线计算HRH1在iCCA、pCCA及dCCA的cut-off值,将患者分为HRH1高低表达亚组后结合随访信息,通过Kaplan-Meier法、long-rank检验、Cox回归模型进行生存分析及多因素分析,明确HRHI对患者预后的影响。7.通过绘制HA的药物剂量效应曲线,筛选HA的敏感细胞。使用siRNA及过表达质粒对CCA细胞的HRH1基因进行干扰或过表达后,通过CCK-8、集落形成实验检测HA对CCA细胞增殖的影响。8.通过bret检测HRH1-Gαq信号,通过WB检测Gαq下游的PKC(MARCKS及ERK)磷酸化水平,明确HA促CCA细胞的增殖机制。9.建立裸鼠皮下成瘤动物模型,探究HA在体内对CCA细胞增殖能力的影响。研究结果:1.CCA胆汁相较Surprise medical bills于CBDS胆汁,HA浓度显著上调,但HA浓度在血清中未表现出明显差异。2.TMA甲苯胺蓝染色及统计结果显示,CCA组织中MCs数量明显多于癌旁组织。3.高水平的胆道HA与CCA患者的不良预后显著相关,且HA可作为影响CCA患者预后的独立危险因素。4.scRNA-seq结果显示在CCA的肿瘤微环境中,组胺1型受体(HRH1)在CCA细胞上具有显著的表达优势,而HRH2在CAFs中表达上调。5.CCA组织或细胞系中HRH1的mRNA与蛋白水平均显著高于癌旁组织或正常胆管上皮细胞系。6.单因素生存分析结果显示,高表达的HRH1与三种亚型CCA患者的不良预后显著相关,多因素分析结果显示HRH1也可作为CCA患者预后的独立危险因素。7.CCA细胞为HA作用的敏感细胞,后者通过结合CCA细胞膜上的1型受体HRH1促进细胞的增殖能力。8.HA通过激活HRH1-Gαq信号,促进下游MARCKS及ERK的磷酸化,促进了CCA细胞增殖。9.在裸鼠皮下成瘤的动物模型中,HA能促进CCA细胞的增殖,而使用HRH1阻断剂特非那定(Terfenadine)特异性阻断HRH1后,HA的促肿瘤细胞增殖能力减弱。研究结论:1.HA作为CCA及CBDS患者胆汁的差异代谢物,在CCA胆道中的浓度显著上调,其可作为CCA患者体液检测的潜在生物标志物。2.高浓度的胆道HA与CCA患者的不良预后密切相关,为肿瘤预后的独立危险因素。3.在CCA肿瘤微环境中,HRH1为CCA细胞上优势表达的HA受体,且HA促CCA细胞增殖能力受HRH1表达的影响。4.HA通过激活HRH1-Gαq信号通路促肿瘤细胞增殖。

背景:奶牛乳房炎是奶牛养殖业中高发的感染性疾病。格氏乳球菌(Lactococcus g购买AM-2282arvieae,L.garvieae)是导致奶牛乳房炎的病原菌,对奶牛生产性能具有较大负面影响。由于其表型与其他常见的乳房炎病原菌高度相似,导致该病原菌在鉴定时发生误判,从而严重低估了其在乳房炎上的发病率。迄今为止,格氏乳球菌在我国奶牛场流行情况、致病性及其致病机制鲜有报道。目的:本研究旨在对我国大型奶牛场临床乳房炎奶样中分离的格氏乳球菌进行生物表型和基因特征分析,通过临床治疗数据和奶厅动态监测来研究格氏乳球菌乳房炎对奶牛生产性能造成的影响和可能的发病原因;使用格氏乳球菌对小鼠乳腺和奶牛乳腺上皮细胞分别进行体内和体外试验,间接阐明其对奶牛乳腺造成的影响,并探究格氏乳球菌通过TLR2/NLRP3/NF-κB信号通路导致MAC-T细胞损伤的可能性。方法:通过从19个省份84个大型奶牛场采集1441份临床乳房炎奶样,经病原菌培养结合形态学和16S r RNA基因测序,鉴定奶样中病原菌并获得格氏乳球菌菌株,研究格氏乳球菌在我国大型奶牛场的流行情况;通过生长曲线、生化试验和药敏试验进行表型研究;通过临床乳房炎治疗研究和奶厅动态监测探究格氏乳球菌乳房炎易感性增加的可能原因。将奶牛乳腺上皮细胞系(MAC-T)分别和49株格氏乳球菌共培养,进行乳酸脱氢酶(Lactate dehydrogenase,LDH)释放量检测,以区分强、弱毒株;对强毒株LG(Lactococcus garvieae)41进行细菌基因组从头测序,鉴定格氏乳球菌和常见革兰氏阳性乳房炎病原菌之间的共线性关系,对2株弱毒株LG5和LG47以强毒株LG41为参考基因组进行重测序比较与强毒株LG41的亲缘关系;通过检测49株格氏乳球菌的毒力基因,研究不同毒株毒力基因差异。建立格氏乳球菌感染小鼠乳腺炎模型,从体内试验比较格氏乳球菌强、弱毒株的致病性;通过强毒株LG41攻菌和对照组小鼠乳腺m RNA差异表达基因生物通路和功能富集分析,确定格氏乳球菌单一因素是否能够引起小鼠乳腺炎,及强毒株引起乳腺炎的分子机制;通过不同药物对小鼠乳腺炎模型的治疗,研究不同类型的药物对格氏乳球菌乳腺炎的治疗效果。建立格氏乳球菌强、弱毒株感染奶牛乳腺上皮细胞模型,检测格氏乳球菌的黏附率、侵袭率;通过扫描电镜和透射电镜来研究格氏乳球菌对奶牛乳腺上皮细胞造成的超微结构变化;分别通过建立格氏乳球菌强、弱毒株LG47的MAC-T细胞感染模型,使用不同药物对强毒株LG41感染MAC-T细胞模型进行治疗,以及对强毒株LG41感染MAC-T细胞模型进行NLRP3干扰,研究NF-κB、p-NF-κB、NLRP3、T-GSDMD、N-GSDMD和IL-1β蛋白表达量变化,研究格氏乳球菌导致乳腺炎症的可能机制。结果:共分离49株格氏乳球菌,样品间占比3.40%,16S r RNA基因结果显示全部格氏乳球菌菌株之间遗传距离较近,且与外群关系远;生化结果显示格氏乳球菌具有较高的表型多样性,抗生素最小抑菌浓度显示其对青霉素、氨苄西林、头孢噻呋、头孢喹肟和马波沙星敏感,但12.24%菌株对头孢氨苄耐药,100%菌株对林可霉素和利福昔明耐药;格氏乳球菌乳房炎细菌学治愈率为32.26%低于其他病原菌,治疗后牛奶中体细胞数为132.1万个/m L高于非格氏乳球菌,格氏乳球菌乳房炎奶牛乳头评分粗糙或极粗糙比例为67.74%,乳头评分较差的奶牛更易发生格氏乳球菌乳房炎。通过LDH释放量筛选出格氏乳球菌强毒株1株(LG41,分离自宁夏)、弱毒株(LG47,分离自云南)及与强毒株LG41同一牧场的较弱毒株(LG5);LG41与其他常见革兰氏阳性菌核酸共线性较低,LG5与LG41的亲缘关系比LG47与LG41的亲缘性更近;奶牛乳房炎源格氏乳球菌含毒力基因包括黏附相关、溶血相关、荚膜形成相关、逃避宿主免疫反应相关和其他基因共23个。格氏乳球菌强毒株LG41在小鼠乳腺内保持10~5CFU/g的浓度且炎症反应强烈,而弱毒株LG47引起小鼠乳腺炎症反应轻微;小鼠转录组结果显示成功建立格氏乳球菌乳腺感染模型,格氏乳球菌感染小鼠导致TLR2/NLRP3/NF-κB信号通路相关基因上调;使用1mg/kg头孢噻呋malignant disease and immunosuppression或0.5 mg/kg美洛昔康对格氏乳球菌强毒株LG41感染导致的乳腺炎均有治疗效果。格氏乳球菌强毒株LG41具有较强的黏附能力和侵袭能力,破坏MAC-T细胞形态和结构;弱毒株LG47的黏附力和侵袭力均较弱;格氏乳球菌通过TLR2/NLRP3/NF-κB信号通路,引起p-NF-κB、NLRP3、N-GSDMD及IL-1β升高,强毒株LG41比弱毒株LG47VE-822溶解度引起的上述变化更显著;头孢噻呋和美洛昔康均能降低格氏乳球菌强毒株LG41感染导致的p-NF-κB、NLRP3、N-GSDMD及IL-1β表达上调水平;干扰NLRP3可以降低格氏乳球菌感染导致p-NF-κB、NLRP3、N-GSDMD及IL-1β蛋白表达量的升高,表明格氏乳球菌可以通过TLR2/NLRP3/NF-κB信号通路引起乳腺组织炎性损伤。结论:1成功在国内多地奶牛乳房炎奶样中分离和鉴定出格氏乳球菌,分离率达3.40%,该菌具有生化表型和药物敏感性表型多样性,且该菌感染奶牛乳腺导致临床乳房炎严重影响奶牛健康和牛奶品质。2检测出不同格氏乳球菌分离株毒力基因,主要包括黏附、溶血、免疫逃避相关和其他毒力基因共23个。3格氏乳球菌性小鼠乳腺炎模型中,该菌导致小鼠乳腺组织炎性细胞浸润,腺泡结构破坏,使用1 mg/kg头孢噻呋或0.5 mg/kg美洛昔康均有较好治疗效果。4格氏乳球菌可以破坏奶牛乳腺上皮细胞的正常结构,可以激活TLR2/NLRP3/NF-κB等蛋白和相关通路引起乳腺上皮细胞的炎性应答。干扰NLRP3可以降低格氏乳球菌对奶牛乳腺上皮细胞的致炎效果。

研究背景:我国住院慢性肾脏病(Chronic kidney disease,CKD)患者中,糖尿病肾病(Diabetic nephropathy,DN)比例逐年升高,已达第1位。目前临床上没有针对治疗糖尿病肾病的特效药物,因此积极寻找延缓糖尿病肾病进展的方法或药物,对于减少终末期肾病(End-stage renal disease,ESRD)的发生、提高患者生存率、改善糖尿病患者预后具有重要意义。达格列净作为降糖药物,除了安全的降糖作用外,许多研究证实达格列净在控制血糖的基础上还具有肾脏保护作用。目前国内外关于达格列净肾脏方向的研究大多基于肾功能正常或肾功能轻度受损的selleck HPLC患者中,估算肾小球滤过率[(estimated glomerular filtration rate,e GFR)≥60 ml·min~(-1)·(1.73 m~2)~(-1)]的糖尿病肾病人群。达格列净作用靶点为肾脏,对肾功能已中度受损患者的疗效及安全性尚未可知。因此,达格列净对肾功能受损已达慢性肾脏病3a期患者的药物疗效进一步研究具有非常重要的临床意义。目的:(1)进一步证实达格列净对糖尿病肾病合并慢性肾脏病3a期患者肾功能的保护作用。(2)明确达格列净在糖尿病肾病合并慢性肾脏病3a期患者中无明显不良反应,安全性较好。方法:选取2020年10月1日～2022年12月1日在宜昌市第一人民医院肾内科及内分泌科的糖尿病肾病合并慢性肾脏病3a期患者,符合1999年WHO糖尿病诊断标准,同时符合2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)诊断标准且估算肾小球滤过率在(e GFR)45 ml·min~(-1)·(1.73 m~2)~(-1)～59 ml·min~(-1)·(1.73 m~2)~(-1)之间,排除严重肝肾功异常者;重度心脑血管疾病者;糖尿病酮症酸中毒及糖尿病高渗昏迷等糖尿病急性并发症者;恶性肿瘤者;感染性疾病者;既往有钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂类服药史者。收集患者共120例,年龄在18～65岁之间,按是否使用达格列净治疗分为对照组和观察组,每组各60例,其中对照组60人(男性32人,女性28人),平均年龄(58.6±4.93)岁,观察组60人(男性31人,女性29人),平均年龄(57.9±4.47)岁,2组均严格低盐、低脂、优质低蛋白饮食,糖尿病饮食,适当运动。对照组同时给予降血糖(口服降糖药物或皮下注射胰岛素)、降压、调脂、抗血小板聚集、控制尿酸水平、改善循环等综合治疗。观察组在对照组基础上给予口服达格列净片治疗,10 mg/次,1次/日。记Gefitinib研究购买录两组研究对象基本信息如:姓名、年龄、性别、身高、体重等;既往史包括病程、吸烟、饮酒等及一般检测指标如:血压(Blood pressure,BP)、体重指数BMI(Body mass index,BMI)、血糖(Blood sugar,GLU)、糖化血红蛋白(Glycosylated hemoglobin,Hb A1c)、血肌酐(Serum creatinine,Scr)、估算肾小球滤过率(Estimated glomerular filtration rate,e GFR)、尿白蛋白/肌酐比值(Urinary microalbumin/creatinine ratio,UACR)、血尿酸(Serum uric acid,UA)、超敏C反应蛋白(Ashypersensitive C-reactive protein,hs-CRP)等。结果:(1)两组患者在入组前年龄、性别、BMI、血糖、糖化血红蛋白、血肌酐、估算肾小球滤过率、尿白蛋白/肌酐比值、血尿酸、超敏C反应蛋白均无统计学差异(P>0.05),具有可比性。(2)治疗后两组患者血糖及糖化血红蛋白的比较:观察组的患者在使用达格列净后空腹血糖及糖化均有较明显的改善(P<0.05),在使用药物6个月后就有明显改善,观察组血糖值明显低于对照组,其中糖化在达格列净治疗12个月后效果更为明显。(3)治疗后两组患者肾功能的比较:观察组的血肌酐值、估算肾小球滤过率、尿白蛋白/肌酐比值均优于对照组,血肌酐、白蛋白/肌酐比值明显降低(P<0.05),肾小球滤过率较对照组升高(P<0.05)。(4)治疗后两组患者炎症指标hs-CRP的比较:观察组明显优于对照组;hs-CRP有明显下降(P>0.05)。(5)电解质指标钾、钙、磷及血尿酸比较:治疗后两组患者电解质水平(钾、钙、磷)比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗后两组患者尿酸比较差异无统计学意义(P>0.05)。(6)不良反应:两组治疗期间,共观察到低血糖患者7例(其中对照组5例,观察组2例),低血压患者1例,发生在观察组,泌尿系统感染5例(其中对照组2例,观察组3例)不良反应。观察组不良反应发生Blood and Tissue Products率与对照组无明显差异,差异无统计学意义(P>0.05)。结论:(1)达格列净对糖尿病肾病合并慢性肾脏病3a期患者肾功能具有保护作用。(2)两组患者在基线无明显差异的前提下,经过6个月及12个月的治疗后观察组患者较对照组而言无明显不良反应,且安全性较好。

目的 研究土一枝蒿Achillea wilsoniana Heimerl ex Hand.-Mazz.化学成分及其抗炎活性。方法 土一枝蒿70%乙醇提取物采用D101大孔树脂、硅胶、ODS、Toyopearl HW-40F进行分离纯化，根据理化性质及波谱数据鉴定所得化合物的结构。以LPS诱导的小鼠巨噬细胞(RAW 264.7)炎症模型评价其抗炎活性。结果 从中分离得到22个化合物，分别鉴定为isoarborinol(1)、phytol(2)、对苯二酚(3)、咖啡酸乙酯(4)、vanillic acid(5)、原儿茶醛(6)、丁香酸(7)、异秦皮定(8)、咖啡酸甲酯(9)、(-)-芝麻素(10)、Hepatoportal sclerosissesaminoselleck产品ne(11)、(1R,2S,5R,6S)-6-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-(3,4-methylene-dioxyphenyl)-3,7-dioxabicyclo[3.3.0]octane(12)、(1R,2S,5R,6S)-2-(3,4-methylenedioxyphenyl)-6-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-3,7-dioxabicyclo[3.3.0]octane(13)、linderin A(14)、咖啡酸(15)、esculetin(16)、(+)-丁香脂素(17)、β-胡萝卜苷(18)、6-O-咖啡酸葡萄糖酯(19)、eleutheroside B1(20)、隐绿原酸(21)、5-O-咖啡酰基奎宁酸甲酯(22)。化合物3～4、6～7、9、13、15～17对LPS诱导RAW264.7细胞释放的NO水平具有不同程度的抑制作用，抑制率分别为(78.17±1.23)%、(73.60±2.11)%、(63.47±2.50)%、(59.89±3.94)%、(75.38±0.97)%、(80.35±3.03)%、(61.61±1.46)%、(66.13±2.59)%、(78.48±2.46)%。结论 化合物1、6～9、11～14、19为首次从蓍属植物中分离得到，化合物2～5、15～17、20～22为首次从该植物中分离得到。化合物3～4、6～7、9、13、15～17具有一定的抗炎活性，GDC-0973浓度化合物3～4抗炎活性最强。

目的 探讨不同年龄段特发性膜性肾病(IMN)患者的临床及肾脏病理特点。方法回顾性纳入2013年6月～2021年3月在河池市人民医院住院且经肾脏组织病理活检(简称肾活检)确诊的IMN患者363例，按照不同年龄段分为青年组(<40岁)69例、中年组(40岁≤年龄<60岁)195例及老年组(≥60岁)99例。收集所有患者初次肾活检时的临床资料[年龄、性别、民族、临床表现(浮肿、镜下血尿)、BMI、吸烟史、贫血情况、既往病史(高血压病、糖尿病、肾病综合征、高胆固醇血症、高甘油三酯血症)及浆膜腔积液(胸腔积液、腹腔积液、心包积液)情况]、实验室检查指Y-27632分子式标[空腹血糖(FPG)、WBC计数、血白蛋白(ALB)、血红蛋白(Hb)、血肌酐(SCr)、血尿素氮(BUN)、估算的肾小球滤过率(eGFR)、血尿酸(UA)、24 h尿蛋白定量、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、血清免疫球蛋白(IgNaporafenib细胞培养)A、IgG、IgM、补体(C)3、C4、糖类抗原(CA)125、CA153、CA199、血清抗M型磷脂酶A2受体(PLA2R)抗体]及肾脏病理资料[肾活检细胞数、肾小球球性硬化、肾小球节段性硬化、肾间质炎症细胞浸润、肾间质纤维化、肾小管萎缩、肾小管急性亚急性损伤、肾小动脉血管壁增厚、肾脏M型PLA2R、IgA沉积、IgG沉积、IgM沉积、C3沉积、C1Q沉积、MN病理分期、肾脏M型PLA2R]并进行组间比较。结果 老年组血BUN、SCr、血清IgG、IgA、C4、CA199、eGFR<90ml·min~(-1)·(1.73 m~2)~(-1)、高血压病及贫血患者比例均高于其他两组，Hb、eGFR、WBC计immunostimulant OK-432数、LDL-C、高TG血症及镜下血尿患者比例均低于其他两组；青年组高血压病患者比例、FPG水平均低于其他两组，LDL-C水平均高于其他两组；中年组患者BMI高于青年组，镜下血尿患者比例均高于其他两组(P<0.05)。3组患者MN病理分期均以Ⅱ期、Ⅲ期为主；青年组肾活检细胞数、肾脏IgM沉积阳性患者比例均高于其他两组，肾小球节段性硬化、肾间质炎症细胞浸润、肾小管萎缩、肾间质纤维化、肾小动脉血管壁增厚患者比例均低于其他两组；老年组肾小球节段性硬化、肾间质纤维化、肾小动脉血管壁增厚患者比例均高于其他两组(P<0.05)。结论 IMN不同年龄段患者的临床和病理表现既存在共性，也存在差异。老年组患者病情较重(肾功能较差、肾脏病理损伤较重),临床上应警惕老年IMN患者的肾功能进展。

目的 探讨杏仁核(CeA)N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)在芬太尼诱发的痛觉过敏(Oprogrammed cell deathIH)大鼠中的作用。方法 实验一：清洁级健康雄性SD大鼠24只，体质量70～110 g,采用随机数字表法分为3组(n=8):芬太尼+氯胺酮组(K1组)皮下注射芬太尼制备OIH模型，1 d后腹腔注射NMDAR拮抗剂氯胺酮(15 mg/kg);芬太尼诱发OIH组(H1组)皮下注射芬太尼制备OIH模型，1 d后腹腔注射等容量生理盐水；对照组(C1组)皮下注射等容量生理盐水，1 d后腹腔注射等容量生理盐水。分别于皮下注射芬太尼或生理盐水前(T0)、注射后1 d(T1)和腹腔注C59分子式射氯胺酮或生理盐水后30 min(T2)时检测大鼠机械痛阈和热痛阈。实验二：将实验一测痛结束的大鼠处死，取右侧CeA区组织，Western印迹检测NMDAR亚基NR2B磷酸化(P-NR2B)的表达。实验三：另取12只雄性SD大鼠，随机分为3组(n=4):对照组(C2组)、芬太尼诱发OIH组(H2组)和芬太尼+氯胺酮组(K2组)按实验一处理后，制备含有CeA区的脑片，采用脑片膜片钳电生理技术记录各组右侧CeA区神经元NMDAR微小兴奋性突触后电流(mEPSCs)的幅值和频率。结果 与C1组比较，H1组T1、T2时、K1组T1时大鼠的机械痛阈和热痛阈均明显降低(均P<0.05);与H1组比较，K1组T2时大鼠机械痛阈和热痛阈均明显升高(均P<0.05)。Western印迹结果：与C1组比较，H1组CeA区P-NR2B表达明显增多(P<0.05),K1组P-NR2B表达差异无统计学selleck产品意义(P>0.05)。CeA区神经元电生理记录：与C2组比较，H2组CeA区NMDA受体mEPSCs幅值及频率均明显增加(均P<0.05),而K2组差异无统计学意义(均P>0.05)。结论 CeA NMDAR参与了OIH的形成过程，且NMDAR拮抗剂氯胺酮对芬太尼诱导的OIH可能有一定的治疗作用。

胰岛素抵抗(IR)是2型糖尿病（T2DM）的重要病理生理机制，对胰岛素抵抗的治疗成为防治T2DM的关键。IR是指胰岛素刺激下的组织细胞对葡萄糖不敏感或减敏感的状态，导致细胞无法有效地摄取血液中的葡萄糖，从而引起高血糖。腺苷酸激活蛋白激酶(AMPK)是一种能量感应的酶，能够调节多种代谢途径，维持细胞内腺苷三磷酸(ATP)的稳定genetic prediction。近年来中药在T2DM的防治中发挥愈发重要的作用，基于AMPK信号探寻中药干预T2DM进程的研究也逐渐增多。诸多药理研究表明，中药在防治T2DM方面具备安全、高效等优势，AMPK信号通路是中药有效成分、中药提取物发挥此网站改善IR作用的关键通路之一。中药酚类、黄酮类、多糖类、生物碱、皂苷类等有效成分及中药提取物，可以通过激活AMPK信号通路级联反应，从而通过调节糖脂代谢、抑制炎症反应、抗氧化应激和维持线粒体稳态等方式改善寻找更多IR。基于此，该篇将对近年来中药干预AMPK信号通路改善IR现有的药理和实验研究成果进行综述，以期能为中药干预IR和治疗T2DM的进一步深入研究、开发和应用提供参考。

目的 探讨肾康贴穴位敷贴+新肾炎康颗粒应用在脾肾气虚型慢性肾炎患者中的临床效果。方法 选取2021年2月至2022年2月九江市中医Lysates And Extracts医院收治的74例脾肾气虚型慢性肾炎患者作为研究对象，采用随机数字表法将其分为对照组与观察组，每组各37例。对照组患者采用西医常规治疗，观察组患者采用肾康贴穴位敷贴+新肾炎康颗粒治疗。比较两组患者的中医证候积分、肾功能指标、血清炎症因子、免疫指标、治疗有效率。结果 治疗前，两组患者的中医证候积分、肾功能指标[血肌selleck化学酐（SCr）NSC 125973抑制剂、血尿素氮（BUN）、尿蛋白]、血清炎症因子[白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1β(IL-1β)]、免疫指标（CD8~+、CD4~+、CD3~+）比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗2个月后，观察组患者的中医证候积分、SCr、BUN、尿蛋白、IL-6、TNF-α、IL-1β、CD8~+低于对照组，CD4~+、CD3~+高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。观察组患者的治疗总有效率（91.89%）高于对照组（72.97%），差异有统计学意义（P<0.05）。结论 对脾肾气虚型慢性肾炎患者行肾康贴穴位敷贴+新肾炎康颗粒治疗，能够增强疗效及免疫功能，降低炎症因子水平，尽快改善肾功能、临床症状，值得推广。

目的 探讨系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus, SLE）患者伴血小板减少与调节性T细胞（Treg）比例及血浆IL-10和TGF-β水平的相关性。方法 选取SLE伴血小板减少患者20例（A组）、无血小板减少患者47例（B组）、健康对照组13例（C组），流式细胞术分析外周血单个核细胞（PBMC）中的淋巴细胞亚群及Treg占CD4~+T细胞的比例，同时应用酶联免疫吸附法（ELISA）分别检测血浆中IL-10和TGF-β1的Brassinosteroid biosynthesis水平，分析淋巴细胞亚群、Treg、IL-10、TGF-β1与血小板减少的关系及相关性。结果 (1)A组的Treg比例低于B组和C组（P<0.05）,IL-10、TGF-β1、淋巴细胞计数、总T淋巴细胞计数、CD4~+T淋巴细胞计数低于B组，组间差异有统计学意义（P<0.05）；(2)Spearman等级相关分析显示，血小板计数与Treg、IL-10、TGF-β1、淋巴细selleck化学胞计数、总T淋购买BIBW2992巴细胞计数、CD4~+T淋巴细胞计数呈正相关（P<0.05）。结论 SLE伴血小板减少患者中Treg细胞占CD4~+T细胞的比例降低，Treg的数量、比例和功能异常可能在SLE血小板减少的发病机制中发挥作用。

以往的临床研究发现,来氟米特(leflunomide,LEF)在IgA肾病(IgA nephropathy,IgAN)患者的治疗中的结果不一致。因此,我们进行了一项回顾性研究,旨在评估全剂Gefitinib试剂量糖皮质激素对比半剂量糖皮质激(corticosteroid,CS)联合来氟米特治疗IgA肾病的临床疗效和安全性。方法:本研究共纳入149例受试者,其估计肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)≥50ml/min/1.73 m2、蛋白质排泄水平≥0.75g/d且均为经肾活检证实IgA肾病。其中65名患者接受半剂量糖皮质激素加LEF的治疗方案(LEF组),84名对应的匹配患者接受全剂量糖皮质激素(全剂量CS组)。主要结果包括完全缓解率(complete remission,CR)和不良事件(adverse event,AE)的发生。次要结果是总体缓解率(DS-3201纯度overall remission,OR)和复合事件的发生[eGFR下降≥30%、终末期肾脏病(end-stage kidney disease,ESRD)、血液透析(hemodialysis,HD)、腹膜透析(peritoneal dialysis,PD)或肾移植(kidneyBioconversion method transplantation,KT)]。结果:在18个月的随访期间,LEF组和全剂量CS组的CR率分别为72%和64%(P=0.299)。LEF组和全剂量CS组的OR分别为89%和75%(P=0.027)。仅在全剂量CS组中观察到严重不良事件(P=0.017)。LEF组的总体不良事件发生率(P=0.036)和感染的发生率(P=0.024)均低于全剂量CS组。结论:IgA肾病患者在使用半剂量CS治疗基础上加用LEF效果优于使用全剂量CS的患者,且治疗随访期间不良反应的发生更低。