PI3K抑制剂

扩张型心肌病（DCM）主要病理改变为左心室扩大为主的全心扩大，临床表现为心功能下降、心律失常、血栓栓塞等，甚者可能发生猝死，是难治性心血管疾病之一。临床仍以保守药物治疗为主，但因其无法规避的血压过低等不良反应常难以达到满意预后，而中西医结合治疗可有效改善副作用、提高疗效。研究发现，核转录因子-κB(NF-κB)、腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）、转化生长因GSK1120212子-β(TGF-β)/Smads、Toll样受体（TLR）4/c-Jun氨基末端激酶（JNK）丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶（Akt）等信号通路在DCM的发生发展中起到了关键的调控seed infection作用，且中医方药可通过调控上述信号通路起确认细节到改善心肌纤维化、逆转心室重构、减轻氧化应激、抗炎等多种作用改善DCM，并且因其多靶点、多机制的作用特点具有安全性高、耐受性良好的优势，已经成为当前临床治疗的重要内容。

二郎坪单元是位于北秦岭构造带中部的一个年轻地体，发育了大量的花岗岩类，是研究北秦岭早古生代大陆地壳增生的理想场所。本文对北秦岭构造带太平镇北英云闪长岩-奥长花岗岩体和蛮子营黑云母二长花岗岩体开展了岩石学、年代学、地球化学及Sr-Nd-Hf同位素研究。LA-ICP-MS锆石U-Pb测年表明，太平镇北奥长花岗岩和蛮子营黑云母二长花岗岩的形成时代分别为468.8±2.8Ma和462.2±1.9Ma。太平镇北岩体为高硅(71.79%～78.66%)、富钠贫钾(K_2O/Na_2O=0.27～0.77)的低钾拉斑-钙碱性系列岩石；蛮子营岩体为高硅(72.20%～74.90%)、富钾(K_2O/Na_2O=0.97～1.36)的高钾钙碱性岩石。两者轻重稀土分异均较明显，均具有富集Rb、Ba、Th、U、K等大离子亲石元素，而亏损Nb、Ta、P、Ti等高场强元素的特征。太平镇北岩体和蛮子营岩体具有类似的锆石ε_(Hf)Nucleic Acid Analysis(t)值(奥长花岗岩8.2～1购买Z-IETD-FMK2.7;黑云母二长花岗岩8.9～13.2)、全岩(~(87)Sr/~(86)Sr)_i(奥长花岗岩0.704038～0.705221;二长花岗岩0.703876～0.705371)和全岩ε_(Nd)(t)值(奥长花岗岩1.49～2.03;黑云母二长花岗岩1.68～1.92)。研究表明，太平镇北岩体岩浆源区为玄武质弧下地壳，岩浆结晶分异作用形成英云闪长岩和奥长花岗岩；蛮子营岩体岩浆为早期形成的英云闪长岩部分熔融形成。太平镇北岩体和蛮子营岩体均形成于洋内弧的FUT-175研究购买构造环境，从弧玄武岩到富钠英云闪长岩、奥长花岗岩再到富钾的二长花岗岩，代表了地幔物质经过多阶段岩浆演化形成富硅富钾长英质地壳的过程。综上，认为洋内弧的形成和岩浆演化是北秦岭大陆地壳增生的重要方式之一。

背景:胃癌发病率居我国恶性肿瘤发病率第二位,早期患者以手术根治为主,大多数患者需要进行术后辅助化疗,但仍缺乏有效的指标预测辅助化疗疗效。TMEM家族作为跨膜蛋白,参与细胞多种生物学功能,对肿瘤的侵袭转移至关重要,并且其蛋白的表达大多与患者生存不良预后相关。通过前期研究我们发现TMEM家族蛋白TMEM160与铁死亡相关,且TMEM160在胃癌发展中的作用及其分子机制尚未阐明。目的:探索TMEM160在胃癌中的生物学功能及通过Keap1-Nrf2信号通路抑制铁死亡促进胃癌细胞化疗抵抗。方法:1.生物信息学分析及细胞学验证,筛选TMEM家族关键基因与胃癌铁死亡的关系;2.流式细胞术检测下调TMEM160的表达及加入铁死亡诱导剂Erachronic virus infectionstin后,胃癌细胞ROS水平变化;3.流式细胞术检测下调TMEM160表达后,胃癌细胞凋亡水平变化;4.通过CCK8增殖实验检测TMEM160对胃癌细胞生长速度的影响;5.通过transwell实验检测TMEM160对胃癌细胞迁移和侵袭能力的影响;6.通过CCK8实验检测下调TMEM160表达后,胃癌细胞对不同浓度的5-fu药物敏感性变化;7.Western Blot检测TMEM160对胃癌中Keap1-Nrf2通路和铁死亡相关蛋白表达的影响;结果:1.生物信息学提示在胃癌中,TMEM160与GPX4相关性最高,为铁死亡关键因子;2.下调TMEM160组,细胞内ROS水平增加,且对铁死亡诱导剂Erastin敏感性增E7080 IC50加;3.下调TMEM160组,细胞内凋亡水平无明显变化;4.下调TMEM160组,细胞增殖速度减慢(P<0.001),过表达TMEM160细胞增殖速度增加(P<0.05);5.下调TMEM160组,细胞迁移及侵袭能力减弱(P<0.001),过表达TMEM160细胞细胞迁移及侵袭能力增强(P<0.001);6.下调TMEM160组,增强BGC-823细胞对5-氟RSL3尿嘧啶化疗药物的敏感性(P<0.05),过表达TMEM160组,减弱BGC-823细胞对5-氟尿嘧啶化疗药物的敏感性(P<0.05);7.下调TMEM160表达后,Nrf2、SLC7A11、GPX4蛋白表达量显著降低,KEAP1蛋白表达量升高。结论:1.下调TMEM160抑制胃癌细胞的增殖、迁移和侵袭,增加5-氟尿嘧啶的药物敏感性,过表达则相反。2.TMEM160通过KEAP1-Nrf2通路抑制细胞铁死亡促进胃癌细胞化疗抵抗。

AP2/ERF基因家族在植物生长发育、生物合成、激素响应过程中起着关键作用。本研究对红花CtAP2/ERF家族基因进行生物信息学分析,结合转录组数据筛选出一条在不同花期表达水平与类黄酮积累代谢趋势相似的CtDREB52基因。通过亚细胞定位技术分析CtDREB52在细胞中的定位位置,利用瞬时转化技术及HPLC技术探究转基因株系中该基因的转录水平与黄酮积累的相关性,利用酵母双杂技术明确CtDREB52与类黄酮生物合成关键酶的蛋白互作关系,从而明确CtDREB52基因在红花类黄酮生物合成中的调控作用。分析CtDREB52在非生物胁迫下的表达水平,探究CtDREB52PR-171试剂对类黄酮生物合成的影响及非生物胁迫的响应。该课题为进一步研究红花类黄酮的生物合成机制奠定基础。具体研究结果如下:(1)在红花基因组数据库中共鉴定了187个完整的AP2/ERF基因,对红花CtAP2/ERF家族基因进行生物信息学分析,基于序列相似性和保守AP2结构域的数量,将红花AP2/ERF家族分为四个亚家族:AP2、ERF、DREB和RAV。系统发育树分析表明,拟南芥和红花的AP2/ERF家族在进化水平上有一定的相似性。亚家族成员中大多数具有相似的基序组成,表明同一亚家族中的AP2/ERF蛋白在功能上是相似的。(2)结合红花转录组数据选择了9个在不同花期表达与类黄酮积累代谢趋势相似的CtAP2/ERFs基因,利用q RT-PCR技术对CtAP2/ERF基因在四个花期进行定量分析,q RT-PCR结果表明,CtDREB52基因的表达水平与红花中黄酮类化合物的趋势一致,并在盛花期高表达。成功克隆一条编码区为894bp的CtDREB52基因,亚细胞定位结果显示CtDREB52蛋白定位在细胞核。(3)红花瞬时转化结果VP-16配制表明,瞬时过表达CtDREB52植株表现出比对照组提早开花表型,且瞬时过表达CtDREB52上调了类黄酮代谢通路关键酶(CtCHI、CtFLS、CtMYB、CtF3’H)基因的表达,并促进了类黄酮的积累,瞬时沉默CtDREB52结果与之相反。(4)酵母双杂交验证结果表明,CtDREB52蛋白与黄酮合成关键基因CtFLS、CtF3’H和CtDFR存在蛋白互作关系。Bi FC实验表明CtDREB52蛋白和CtMYB蛋白作用在细胞核,CtDREB52蛋白和CtFLS蛋白、CtF3’H蛋白、CtDFR蛋白作用在细胞核和细胞膜。(5)通过q RT-PCR技术验证了CtDREB52基因在不同激素和非生物胁迫条件下的表达水平。结果显示,CtDREB52的转录水平对生物和非生物胁迫做出周期适应性的应答。对Immunomganetic reduction assay瞬时过表达CtDREB52植株进行UV-B处理,结果表明,与对照组相比,处理后显著诱导了CtDREB52的表达,并上调UV-B诱导的CtDFR、CtFLS、CtF3’H和CtMYB的表达,且积累更多的类黄酮含量和CAT含量,更少的H_2O_2含量。UV-B处理瞬时沉默CtDREB52植株结果与之相反。说明CtDREB52可以通过调节类黄酮和过氧化氢的含量来提高红花抗紫外线损伤能力。

目的 探究阿司匹林（LDA）联合低分子肝素（LMWH）在不明原因反复早期妊娠失败（URPL）治疗中的风险-效益。方法 选择2021年1月至2021年12月于重庆市妇幼保健院/重庆医科大学附属妇女儿童医院就诊的URPL患者（174例）为研究对象；根据治疗方法，分为A（常规治疗）、B(LDA)和C(LDA联合LMWH)组，每组58例。另选正常育龄期女性（58例）作为对照组。应用Meta分析方法分别合并A、B组以及B、C组孕妇的结果，建立多准则决策模型，评估联合治疗URPL的风险-效益。结果 与对照组相比，A、B两组孕妇治疗12周后的雌MAPK抑制剂二醇（E_2）、绒毛膜促性腺激素（HCG）、活化部分凝血活implantable medical devices酶时间（APTT）、纤维蛋白原（FIB）、D-二聚体（D-D）、收缩末期峰值与舒张末期峰值的比值（S/D）、子宫动脉阻力指数（RI）、保胎成功率均差异显著（P<0.05）,C组孕妇治疗12周后APTT、S/D、RI、保胎成功率均差异显著（P<0.05）。通过计算A、B组的效益和风险值以及效益-风险总值，结果显示，B组的效益高、风险低。当效益与风险都很重要时，A和B组的效益-风险总值分别为5Proton Pump抑制剂8和69,B组100%优于A组。通过计算B、C组的效益值、风险值以及效益-风险总值，结果显示，C组的效益高、风险低。当效益与风险都很重要时，B和C组的效益-风险总值分别为64和77,C组100%优于B组。结论 对于URPL的临床治疗，LDA联合LMWH较常规治疗以及单纯LDA治疗效果更好，可显著降低妊娠期并发症以及不良妊娠结局发生概率，值得临床推广。

目的 报道1例CARD8基因新发突变导致自身炎症性疾病患儿及其家系的临床特征、致病性鉴定与免疫致病机制。方法 收集并分析1例CARD8基因突变患儿的突变位点以及临床资料，随访患儿治疗及预后；采用全外显子测序发现可疑致病基因并利用Sanger测序验证家系突变位点；利用体外实验进行致病性验证及免疫学分析。结果 先证者为1名男性患儿，主要临床表现为极早发的食物蛋白过敏性肠炎、特应性皮炎及反复发作的上消化Canagliflozin MW道出血。实验室检查提示血清IgE升高。全外显子测序发现CARD8基因新发杂合突变c.1100C>T（p.P367L），且该突变位点经Sanger测序验证证实来源于其父亲。该突变致病性不明确，且既往未见报道。实验室检查提示患儿血浆中多种促炎细胞因子水平显著升高。患儿原代外周血单个核细胞（PBMCs）及转Exposome biology染相同突变质粒的293T细胞CARD8蛋白表达均显著降低。患儿P点击此处BMCs中NLRP3炎性小体过度激活，而NF-κB通路无异常。以上研究均提示患儿的CARD8基因p.P367L突变为失功能性致病突变。结论 本文报道全球第2例，中国第1例CARD8基因杂合突变患儿及家系，并明确CRAD8基因c.1100C>T的突变致病性。该CARD8基因失功能突变可导致NLRP3炎性小体的过度激活而诱发患儿发生以消化道症状起病的自身炎症性疾病。

探讨外源性乳酸对高脂喂养诱导肥胖小鼠的代谢调节作用。采用脂肪含量60%的全合成高脂饲料建立C57小鼠代谢紊乱及肥胖模型，一部分小鼠采取高脂饲料喂养4周造模，于造模同时腹腔注射给予500 mg/(kg·d)乳酸预防性干预4周；另一部分小鼠采取高脂饲料喂养8周造模，于造模4周后给予500 mg/(kg·d)乳酸治疗4周。试验期间测定各组小鼠体重、摄食量变化，检测血清葡萄糖、乳酸、甘油三酯、胰岛素及肝糖原水平，通过口服糖耐量（OGTT）和胰岛素耐量（ITT）检测机体葡萄糖代谢和胰岛素抵抗情况，实验结束解剖取脂肪组织称重并进Expression Analysis行脂肪组织病理学检查，通过RT-PCeralasertib体内CR检测脂肪组织的脂质合成和脂质分解基因表达情况。结果显示:（1）4周预防给药试验中，乳酸对正常（CON）和高脂饮食（HFD）小鼠体重未见明显影响，却可提高皮下脂肪与内脏脂肪的质量比；乳酸给药可明显降低HFD小鼠空腹血糖和肝糖原，同时升高血乳酸水平，对HFD小鼠糖耐量受损具有显著改善；乳酸可改善HFD组脂肪细胞的大小和排列形态，同时明显下调脂肪组织中脂肪酸合成和脂解基因表达。（2）在治疗8周实验中，乳酸两种给药途径均能部分减轻HFD组小鼠和减少摄食量，对于脂肪质量有部分改善趋势；乳酸两种给药途径均可明显降低HFD小鼠空腹血糖，显著改善糖耐量和胰岛素耐量，对空腹胰岛素水平及胰岛素抵抗指数也有部分改善作用；乳酸两种给药途径对肥胖小鼠脂肪细胞形态有不同程度的改善作用，同时显著下调脂肪组织中脂解基因表达。由此可见，对于高脂饲料诱导的肥胖性代谢失衡小鼠，给予外源性乳酸可以刺激糖代谢www.selleck.cn/products/Fulvestrant，抑制脂肪组织脂解，避免脂肪细胞肥大，进而改善糖耐量和胰岛素敏感性，减轻糖脂代谢紊乱。

在世界范围内，糖尿病(DM)selleck产品是最常见的慢性消耗性疾病，且患病率和发病率逐年上升，严重影响患者生活质量，尤其是糖尿病并发症——糖尿病视网膜病变(DR)可引起的视力下降甚至丧失，使生活质量直线下降，因此研究DR的发病机制及有效治疗迫在眉睫。葛根是一种多年生豆科植物野葛或干葛藤的干燥根，也叫葛根黄酮，为临床常用中药，其根中主要含有异黄酮类、葛根苷ABC、三萜类、生物碱等，具有舒张心脑血管平滑肌，改CP-690550试剂善微循环的作用。目前，葛根已经广泛应用于心脑血管疾病、骨质坏死、DM及其并发症、神经退行性疾病、子宫内膜异位症以及肿瘤疾病的治疗。目前的研究表明，葛根素(Pue)可通过抑制视网膜新生血管形成、改善缺Bio digester feedstock血缺氧、降低糖尿病糖基化终末产物水平、提高胰岛素生长因子(IGF)表达及降低肿瘤坏死因子-α(TNF-α)表达、降低血管内皮生长因子(VEGF)的表达水平、减少视网膜神经细胞凋亡、抑制核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3(NOD-like receptor protein 3,NLRP3)炎性通路及抑制铁死亡等途径对视网膜进行保护。本文就葛根素对糖尿病视网膜病变损伤的保护作用及机制做一综述，为葛根素的进一步开发利用提供参考。

背景和目的:胶质瘤是中枢神经系统最常见恶性肿瘤,预后极差。目前的治疗方式是以最大程度的手术切除辅以放疗及化疗,但仍存在难以根治、快速增殖、化疗易耐受等不足。因此,明确胶质瘤的发病机制,寻找新的治疗手段,改善患者预后,成为亟待解决的重要课题。铁死亡作为近些年新发现的程序性细胞死亡方式,以其铁依赖性、脂质过氧化物堆积的特点区别于凋亡、自噬、坏死等死亡方式。然而,胶质瘤中铁死亡的具体机制仍Dorsomorphin研究购买有待进一步阐明。血红素加氧酶1(Hemoxygenase 1,HMOX1)是血红素分解代谢的一种必需酶,目前关于HMOX1在胶质瘤发生铁死亡中尚未有相关研究报道。本研究从铁死亡的新视角出发,通过深入探究HMOX1在胶质瘤发生发展中的作用,并明确其调控铁死亡的机制,为探索基于代谢组学的胶质瘤治疗策略提供实验和理论依据。方法:利用数据集GEO数据集筛选出差异基因HMOX1,并通过TCGA、GEO数据集明确HMOX1在胶质瘤组织中的表达情况,评估HMOX1作为胶质瘤辅助诊断及预后评估的价值。利用免疫组化技术,确认HMOX1在胶质瘤组织上表达水平。通过Western Blot、RT-qPCR检测HMOX1在经典胶质瘤细胞株的表达情况。下调经典胶质瘤细胞株U87、U251上HMOX1的表达,利用CCK8增殖曲线和Edu实验评估下调HMOX1对胶质瘤增殖的影响,利用ROS实验、MDA实验检测下调HMOX1对胶质瘤铁死亡指标物的影响。通过构建裸鼠颅内原位瘤模型,检测HMOX1对胶质瘤成瘤能力的影响。利用Western Blot、RT-qPCR、测序、免疫共沉淀技术验证HMOX1与AKR1B1(醛糖还原酶)的关系。下调经典胶质瘤细胞株U87、U251上AKR1B1的表达,利用ROS实验和MDA实验检测下调AKR1B1对胶质瘤铁死亡指标物的影响。结果:生信分析提示HMOX1在胶质瘤组织中高表达;HMOX1的表达量与胶质瘤不良预后密切相关;Western Blot提示HMOX1在胶质瘤细胞上高表达;免疫组化实验提示HMOX1在胶质瘤细胞上高表达;体外实验提示下调HMOX1之后胶质瘤细胞株U87、U251细胞增殖能力减弱。在裸鼠体内实验中,下调HMOX1后,颅内胶质瘤的生长明显减慢,生存时间延长。通过测序及生信分析选HMOX1可能相关的蛋白AKR1B1,免疫共沉淀提示AKR1B1与HMOX1有相互作用;下调AKR1B1后,U87、U251细胞株中的铁死亡标志物MDA、ROCanagliflozinS水平升高,提示铁死亡水平增加。结论:HMOX1在胶质瘤细胞上高表达并与胶质瘤患者预后密切相关;HMOphysical medicineX1与AKR1B1的相互作用可能参与调控胶质瘤铁死亡的水平,进而抑制胶质瘤的生长;HMOX1可以作为胶质瘤治疗的靶点。

目的：观察阿司匹林联合低分子肝素治疗胎儿生长受限（FGR）的效果。方法：回顾性分析2019年10月至2022年10月该院收治的90例FGR孕妇的临床资料，依据治疗方案不同将其分为对照组和研究组各45例。两组均给予加强营养、静脉滴注硫酸镁等常规治疗，在此基础上，对照组予以低分子肝素治疗，研究组予以阿司匹林联合低分子肝素治疗。比较两组临床疗效、治疗前后胎儿脐动脉competitive electrochemical immunosensor血流参数[搏动指数（PI）、阻力指数（RI）、收缩期峰值流速（S）/舒张期峰值流速（D）]、羊水指数、胎儿生物物理评分、母体炎性指标[白细胞介素-17(IL-17)、IL-10]、胎盘微小RNA-210(miR-210)水平及妊娠结局。结果：研究组治疗总有效率为86.67%(39/45)，高于对照组的64.44%(29/45)，差异有统计学意义（P<0.05）；治疗后，研究组PI、RI、MLN4924S/D值、IL-17、miR-210水平均低于对照组，羊水指数、胎儿生物物理评分、IL-10水平均高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）selleck合成；研究组不良妊娠结局发生率为6.67%(3/45)，低于对照组的22.22%(10/45)，差异有统计学意义（P<0.05）。结论：阿司匹林联合低分子肝素治疗FGR的效果确切，可改善胎脐动脉血流参数和生物物理评分，提高羊水指数，促进胎盘血管形成，减轻母体炎症反应，改善妊娠结局，效果优于单用低分子肝素治疗。