PI3K抑制剂

背景:头颈部癌症是世界第六大恶性肿瘤,在全球范围内所报告的头颈部癌症病例中,口腔鳞状细胞癌(Oral squamous cell carcinoma,OSCC)是较为常见的一种。化学药物疗法是治疗恶性肿瘤的三大手段之一,但绝大多数化疗药物都存在靶向性差、不良反应严重、治疗指数低等缺点,使用纳米载体技术提高抗肿瘤药物的递送效果是提升化疗疗效的有效策略。紫杉醇(Paclitaxel,PTX)作为治疗头颈部癌症的最常见药物之一,由于水溶性极低,生物利用度差,常使用聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)和乙醇作为赋形剂,克服在肠外使用时溶解度低的问题。然而聚氧乙烯蓖麻油并不是无害的,它常常与严重的过敏样超敏反应、高脂血症、脂蛋白异常、红细胞聚集和周围神经病变有关。因此,以PTX为基础设计新的碳基纳米材料,改善其水溶性、生物利用度和靶向性具有重要的临床意义和实用价值。目的:本研究以PTX为核心碳源,通过一步水热法合成紫杉醇来源的碳量子点(Paclitaxel carbon dots,PCDs),合成的PCDs不仅保留了部分肿瘤杀伤特性,且具备极其良好的水溶性及生物安全性,在抗肿瘤应用过程中不再需要添加聚氧乙烯蓖麻油等表面活性剂,大大提高了安全性,减小了患者负担。以聚多巴胺(Polydopamine,PDA)和Mn O_2来修饰PCDs,使PCDs纳米复合物获得PDA的光热特性及对模拟肿瘤微环境(Tumor microenvironment,TME)的响应释放特性。该合成的新型纳米颗粒同时具备高生物相容性,高靶向性,低副作用及多肿瘤治疗策略结合的优势,解决临床现有紫杉醇制剂的缺点。方法:通过一步水热法合成PCDs,利用透射电子显微镜(Transmission electron microscope,TEM)、Zeta电位及粒度分析仪、紫外可见光分光光度计和荧光分光光度计对PCDs的物理特性进行表征,分别在不同p H的溶液中和日光照射下长时间放置观察PCDs的p H稳定性和长期贮存稳定性,通过CCK8法分别以小鼠上皮样成纤维细胞L929DS-3201试剂细胞和人舌鳞癌细胞Cal-27细胞为模型检测PCDs的生物相容性和抗肿瘤特性,以激光共聚焦显微镜研究PCDs对肿瘤细胞的荧光生物标记特性。以PCDs为基础,通过碱性条件下聚合和超声还原法在PCDs表面修饰PDA和Mn O_2,通过TEM观察纳米复合物的形貌和尺寸,以高谷胱甘肽(Glutathione,GSH)和低pH模拟肿瘤微环境,研究其对模拟肿瘤微环境的响应释放。在近红外(Near infrared,NIR)的808 nm激光照射下通过红外观测仪测量其温度,研究其光热性能。最后以Cal-27细胞为模型,分别研究不同浓度的PCDs、PCDs@PDA@Mn O_2及PCDs@PDA@Mn O_2+NIR的肿瘤杀伤效果。结果:TEM显示PCDs在溶液中分散均匀,无明显的团聚现象,平均粒径为2.25 nm,Zeta电位分析仪显示PCDs的Zeta电位为+27.21 m V,PCDs的特征吸收峰为353 nm,而PCDs可以在360 nm激光处获得最佳的激发,其激发光是以450 nm为中心的明亮蓝色荧光。PCDs在p H=3至p H=9的范围内和长时间贮存下保持着较强的发光稳定性。当较大的PCDs浓度作用时(100μg/m L),L929仍具备较强的细胞活性(80%以上);不同浓度的PTX和PCDs分别作用于Cal-27时,PCDs可以达到PTX的55%-60%的抗肿瘤效果。以PCDs为基础合成PCDs@PDA@Mn O_2,通过TEM观察PCDs@PDA@Mn O_2的形貌,PCDs@PDA@Mn O_2呈现出均匀的球形,可以观察到明显的双层壳层结构,其内层第一层壳层即为PDA,其外层第二层壳层即为Mn O_2。PCDs@PDA水溶液在808 nm激光照射下的升温效率随着PCDs@PDA浓度的增加而增加(0.5 mg/m L最高);多个循环的循环升降温实验证明PCDs@PDA的光热稳定性良好。PCDs@PDA@Mn O_2可以对低p H、高GSH和NIR激光照射的环境做出多重响应,释放出壳层内的PCDs@PDA。与PCDs组相比,PCDs@PDA@Mn O_2组的抗肿瘤活性明显增强,而在808 nm激光的照射下,PCDs@PDA@Mn O_2+NIR组的肿瘤杀伤作用得到更进一步的增强。结论public biobanks:本研究以PTX为核心碳源,通过一步水热法合成紫杉醇来源的PCDs,PCDs具备极其良好的水溶性、生物安全性及肿瘤细胞荧光标记特性,且保留了部分抗肿瘤活性。以PCDs为基础合成的PCDs@PDA@Mn O_2可以对肿瘤微环境和NIR激光照射做出多重响应,从而在肿瘤区域内靶向释放出壳层内的PCDs@PDA,壳层内的PCDs@PDA可以在808 nm激光照射下利用光热效应杀伤肿瘤,同时释放出具有抗肿瘤活性的PCDs。本研究证明将具有药理活性的传统抗肿瘤药物PTX与纳米科学技术相结合,将肿瘤微环境响应的Barasertib分子量化疗与光热治疗(Photothermal therapy,PTT)相结合,是一种有效的治疗策略,可以显著增加对舌鳞癌细胞的杀伤作用,增强靶向性,降低副作用,具有重要的临床意义和实用价值。

目的 研究颅内外动脉支架术后患者氯吡格雷抵抗、阿司匹林抵抗的影响因寻找更多素。方法 从本院内颅内外动脉支架术后患者中抽取100例，收集2019年7月—2022年7月在本院神经内科颅内外动脉支架植入术后的患者，使用阿司匹林100mg+氯吡格雷composite hepatic events75mg抗血小板药物1周检测血栓弹力图，根据AA抑制率结果将患者分为阿司匹林敏感组（n=60）、阿司匹林抵抗组（n=40），依据ADP抑制率结果分为氯吡格雷敏感组（n=70）、氯吡格雷抵抗组（n=30），统计分析患者基础资料及临床实验室参数指标，分析阿司匹林、氯吡格雷抵抗的影响因素。结果 针对患者一般资料分析发现，年龄、性别、糖尿病、高血压、BMI均对于患者阿司匹林抵抗、氯吡格雷点击此处抵抗会产生一定影响（P<0.05）。实验室参数影响单因素分析发现，血小板体积、糖化血红蛋白指标差异明显（P<0.05）。结论 颅内外动脉支架术后患者阿司匹林、氯吡格雷抵抗与年龄、性别、糖尿病、高血压、BMI有关，血小板体积、糖化血红蛋白属于阿司匹林、氯吡格雷抵抗的危险因素。

番茄是我国重要的蔬菜作物，其产量位居世界蔬菜前列，具有重要的营养价值，口味丰富多样。植物雄性不育是因CWD infectivity雄蕊发育异常、不能产生正常功能的花粉，而雌蕊发育正常并可利用外来正常花粉受精结实。番茄是典型的自花授粉植物，杂种优势明显，且具有抗病性和抗逆性强等特点。目前，selleck NMR番茄在我国生产中子一代杂交种子基本均为人工去雄授粉，所以在制种过程中需要大量的人力和物力。利用番茄雄性不育制种可以简化制种过程、大量降低成本和提高种子纯度，使得番茄产量和品质大幅提升，因此番茄雄性不育研究与利用对番茄遗传育种具有重大的实践意义，一直是国内外学者的重要研究课题。概述了近年来番茄雄性不育研究领域现状，总结了番茄雄性不育的类型、番茄雄性不育基因工程技术的应用、基因的精细定位及功能研究、番茄雄性不育的细胞生物学机制分析，从遗传学角度阐述温度对番茄雄性不育的影响，探讨其生理生化机制以及响应温度变化的基因功能与调控机理，分析了番茄雄性不育的杂种优势及其在生产应用selleck NMR中的利用价值。在此基础上，提出当前番茄雄性不育研究工作中所存在的问题，并对未来番茄雄性不育技术的创新和基础研究等进行展望。

【目的】探讨SHMT2抑制剂SHIN1诱导铁死亡对宣威肺癌的抑制作用和具体机制,为治疗宣威肺癌提供新的研究方向。【方法】SHIN1诱导铁死亡实验:SHMT2抑制剂MG132使用方法SHIN1、MTHFD1/2抑制剂LY345899、Erastin、PHGDH抑制剂NCT503和Pemetrexed处理XLA-07、XL-JT、A549和PC-9细胞并检测生存率。检测铁死亡抑制剂Ferrostatin-1、抗氧化剂NAC、坏死抑制剂Necrostatin-1和凋亡抑制剂Z-VAD-FMK对SHIN1诱导细胞死亡的干预;通过构建慢病毒稳转敲除SHMT2细胞系检测细胞对Erastin诱导铁死亡的易感性;通过检测MDA水平检测SHIN1诱导脂质过氧化水平。SHIN1诱导线粒体损伤实验:通过检测线粒体膜电位、ATP水平,线粒体ROS,和线粒体脂质过氧化物来检测SHIN1对线粒体的损伤,FCCP、NADPH干预SHIN1对线粒体的损伤。SHIN1诱导铁死亡机制实验:通过CO-IP和质谱实验发现SHMT2与LF互作用并通过CO-IP实验验证,通过Western blot实验检测SHIN1对LF、TFR、NCOA4、Ferritin和GPX4表达水平的调控;通过检测线粒体膜电位、ATP水平,线粒体ROS;和线粒体脂质过氧化物来检测沉默LF对线粒体功能的调控;通过Western blot实验检测沉默LF对TFR、NCONeurosurgical infectionA4、Ferritin和GPX4表达水平的调控;通过Western blot实验检测SHIN1、SHIN1与3-MA对LC3B-Ⅱ与LC3B-Ⅰ表达水平的调控。【结果】宣威肺癌细胞XLA-07和XL-JT对培美曲赛耐药性强于普通肺腺癌细胞A549和PC-9;SHIN1抑制肺腺癌细胞增值,Ferrostatin-1和NAC干扰SHIN1对细胞增值作用的抑制;抑制SHMT2,线粒体膜电位下降,ATP水平减少,线粒体ROS和脂质过氧化物增加,细胞脂质过氧化物水平和MDA水平上升;抑制或沉默SHMT2,LF、TFR、NCOA4表达上调,Ferritin表达下调,线粒体Fe~(2+)含量上升,细胞铁离子含量上升;SHMT2与LF互作用,沉默LF,TFR和NCOA4表达下调,Ferritin表达上调,线粒体Fe~(2+)含量减少,细胞铁离子含量减少,线粒体膜电位上升,ATP含量增加,线粒体ROS和脂质过氧化物水selleck化学平减少;SHIN1使细胞LC3B-Ⅰ向LC3B-Ⅱ转化增加,用3-MA联合SHIN1处理细胞,细胞LC3B-Ⅰ向LC3B-Ⅱ转化减少。【结论】SHMT2抑制剂SHIN1诱导宣威肺癌细胞发生铁死亡,SHMT2与LF互作用,通过调节细胞铁自噬和线粒体损伤来调控铁死亡的发生。

目的 探讨儿童自身免疫性肠病(AIE)的临床特点、病理组织学Vorinostat使用方法特征、诊断、治疗及预后。方法 回顾性分析2021年12月收治于山东大学附属儿童医院消化科的1例AIE患儿的临床资grayscale median料。分别以“儿童自身免疫性肠病”“自身免疫性肠病”“autoimmune enteropathy in children”“autoimmune enteropathy”为关键词检索中国知网、万方数据知识服务平台、pubmed数据库自建库至2023年3月的相关文献，总结儿童AIE的临床特点、病理组织学特征、诊疗及预后。结果 患儿，女，3岁10个月，因腹泻18 d就诊，根据患儿难治性水样泻、电解质紊乱、低蛋白血症、营养不良等临床症状及典型病理改变，排除感染性腹泻、乳糜泻、极早发型炎症性肠病、先天性遗传代谢病及免疫缺陷病，确诊为儿童AIE。予甲泼尼龙治疗8个月余，停药复发，遂予他克莫司治疗，随访至2023年3月(他克莫司治疗6个月余),病情好转。检索符合条件的国外儿童AIE病例共66例，中国儿童AIE仅5例。结论 儿童AIE发病率低，临床主要以难AMG510体外治性腹泻为主要表现，常规治疗及回避饮食无效，病理组织学特征性改变为明确诊断提供了重要依据，早期诊断并及时治疗有助于改善预后。

目的：观察补肾温阳止痛汤联合推拿手法治疗腰椎骨质增生的临床疗效及对视觉模拟评分法(VAS)、日本骨科协会评估治疗(JOA)评分的影响。方法：选择许昌市中心医院南区医院收治的腰椎骨质增生患者100例，按1∶1的比例随机分为两组。对照组50例给予推拿治疗，1 d 1次，7 d为1个疗程，疗程间隔3～4 d。治疗组50例在对照组的治疗基础上给予补肾温阳止痛汤(药物Alpelisib纯度组成：附子、熟地黄、杜仲、菟丝子、当归、赤芍、川芎、丹参、川牛膝、威灵仙、独活、鸡血藤、白芍、甘草片),分早晚2次服用，1个月为1个疗程。两组均治疗2个月后判定疗效。结果：治疗组显效35例，有效14例，无效1例，有效率为98.00%hepatic fat(ABT-199 IC5049/50);对照组显效28例，有效9例，无效13例，有效率为74.00%(37/50)。两组疗效对比，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后，两组患者的VAS评分降低，JOA评分升高，且治疗组优于对照组(P<0.01)。结论：补肾温阳止痛汤配合推拿手法治疗腰椎骨质增生疗效确切。

目的：探讨白桦脂酸（Betulinic acid，BA）对高磷诱导血管平滑肌细胞钙化的作用机制。方法：采用2.6 μmol·g~(-1)高磷诱导小鼠主动脉平滑肌细胞体外钙化模型，CCK8检测白桦脂酸对细legacy antibiotics胞活力的影响；加入白桦脂酸低、中、高剂量（5 μmol·L~(-1)、10 μmol·L~(-1)、20 μmol·L~(-1)）及自噬抑制剂3-甲基腺嘌呤（3-MA，5 μmol·g~(-1)）。慢病毒过表达Ras相关GTP结合蛋白D（Ras-related GTP-binding Protein D，RRAGD）转染血管平滑肌细胞，通过荧光显微镜、RT-PCR验证转染效率。采用茜素红染色、细胞内钙含量、碱性磷酸酶活性检测细胞钙化程度；Western blot检测血管平滑肌细胞钙化指标RUNT相关转录因子2（Runt-relateTofacitinib纯度d transcription factor 2，RUNX2），骨形态发生蛋白2（Bone morphogenetic protein，BMP2），平滑肌蛋白22α（Smooth muscle protein 22α，SM22α）和平滑肌肌动蛋白（α-smooth muscle actin，α-SMA）；UNC-51样激酶1（UNC-51-like kinase 1，ULK1），自噬蛋白微管相关蛋白1轻链3（LC3Ⅱ/LC3Ⅰ），泛素结合蛋白P62（P62），哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（Mammalian target of rapamycin，mTOR）以及RRAGD的表达。结果：根据CCK8细胞活力结果选择白桦脂酸5、10、20 μmol·L~(-1)剂量进行后续实验；钙水平、碱性磷酸酶活性及茜素红染色实验结果显示白桦脂酸改善高磷诱导血管平滑肌细胞钙化；Western blot结果显示白桦脂酸下调RUNX2、BMP2、RRAGD、p-mTOR、P62（P<0.05），上调SM22α、α-SMA、LC3Ⅱ/Ⅰ、p-ULK1的蛋白表达（P<0.05）。白桦脂酸减轻高磷诱导血管平滑肌细胞钙化的作用被自噬抑制剂3-MA和过表达RRAGD阻断。结论：白桦脂酸可能通过RRAGD/mTOAlisertib体内R/ULK1信号通路促进自噬抑制血管平滑肌细胞钙化。

目的:采用光学相干断层扫描血管成像技术(Optical coherence tomography angiography,OCTA)检测黄斑区和视乳头区血管密度(Vascular density,VD),分析其对早期原发性开角型青光眼(Primary open-angle glaucoma,POAG)的诊断价值。方法:本研究为横断面研究,收集2022年1月至2022年12月期间于成都市第二人民医院就诊且符合纳入标准的高眼压症(Ocular hypertension,OHT)24例(48眼)、早期POAG患者18例(36眼)、正常人20例(40眼)。使用OCTA检测所有入组人员黄斑区及视乳头区结构参数与血流参数。结构参数包括:视盘旁神经纤维层厚度(Peripapillary retinal nerve fibers layer,p RNFL)、黄斑区神经节细胞-内从状层厚度(Ganglion cell-inner plexiform layerTransgenerational immune priming,GCIPL)、黄斑平均厚度。血流参数包括:黄斑区浅层VD和视乳头VD。使用Humphrey视野计检测平均视野缺损(Mean dehttps://www.selleck.cn/products/imidazole-ketone-erastin.htmlviation,MD)、模式标准偏差(Pattern standard deviation,PSD)以及视野指数(Visual field index,VFI)。最后使用SPSS 26.0软件对数据进行分析:使用参数检验或非参数检验进行差异性比较,使用Spearman相关分析比较血流参数和结构参数的相关性,使用受试者工作曲线下面积(Area under the receselleck激酶抑制剂iver operating characteristic,AUROC)来评估各参数对早期POAG的诊断效能。结果:正常组、OHT组、早期POAG组的结构参数逐渐变小,早期POAG组p RNFL厚度、GCIPL厚度较正常组降低(P均<0.05)。早期POAG组上方和颞侧p RNFL厚度较OHT组降低(P均<0.05)。OHT组鼻侧p RNFL厚度较正常组降低(P<0.05)。正常组、OHT组、早期POAG组的血流参数逐渐变小,对于黄斑区早期POAG组完整、外层、内层及中心区VD低于正常组(P均<0.05)。早期POAG组外层、内层区VD低于OHT组(P均<0.05)。OHT组完整区VD低于正常组(P均<0.05),对于视乳头区早期POAG组完整、内层区VD低于正常组(P均<0.05)。早期POAG组内层区VD低于OHT组(P均<0.05)。OHT组完整、外层、内层区VD低于正常组(P均<0.05)。血流参数与结构参数的相关性分析示:OHT组视乳头内层区VD与平均GCIPL厚度具有相关性,早期POAG组黄斑整体、外层、内层区VD、视乳头整体、外层VD与平均p RNFL厚度与平均GCIPL厚度具有相关性。黄斑整体、外层、内层区VD与视野MD值具有相关性。对各参数AUROC分析示:黄斑和视乳头各分区VD、平均RNFL厚度和平均GCIPL厚度对早期POAG患者、OHT患者都具有诊断能力。且血流参数的诊断能力高于结构参数、视乳头区的诊断价值高于黄斑区,其中视乳头内层区的诊断价值最高。结论:1.早期POAG组和OHT组结构参数和血流参数均降低。2.视乳头和黄斑区VD与平均p RNFL厚度、平均GCIPL厚度和MD值均具有相关性。3.视乳头和黄斑区VD、平均p RNFL厚度和平均GCIPL厚度对OHT患者及早期POAG患均具有诊断能力。

目的:采用光学相干断层扫描血管成像技术(Optical coherence tomography angiography,OCTA)检测黄斑区和视乳头区血管密度(Vascular density,VD),分析其对早期原发性开角型青光眼(Primary open-angle glaucoma,POAG)的诊断价值。方法:本研究为横断面研究,收集2022年1月至2022年12月期间于成都市第二人民医院就诊且符合纳入标准的高眼压症(Ocular hypertension,OHT)24例(48眼)、早期POAG患者18例(36眼)、正常人20例(40眼)。使用OCTA检测所有入组人员黄斑区及视乳头区结构参数与血流参数。结构参数包括:视盘旁神经纤维层厚度(Peripapillary retinal nerve fibers layer,p RNFL)、黄斑区神经节细胞-内从状层厚度(Ganglion cell-inner plexiform layerTransgenerational immune priming,GCIPL)、黄斑平均厚度。血流参数包括:黄斑区浅层VD和视乳头VD。使用Humphrey视野计检测平均视野缺损(Mean dehttps://www.selleck.cn/products/imidazole-ketone-erastin.htmlviation,MD)、模式标准偏差(Pattern standard deviation,PSD)以及视野指数(Visual field index,VFI)。最后使用SPSS 26.0软件对数据进行分析:使用参数检验或非参数检验进行差异性比较,使用Spearman相关分析比较血流参数和结构参数的相关性,使用受试者工作曲线下面积(Area under the receselleck激酶抑制剂iver operating characteristic,AUROC)来评估各参数对早期POAG的诊断效能。结果:正常组、OHT组、早期POAG组的结构参数逐渐变小,早期POAG组p RNFL厚度、GCIPL厚度较正常组降低(P均<0.05)。早期POAG组上方和颞侧p RNFL厚度较OHT组降低(P均<0.05)。OHT组鼻侧p RNFL厚度较正常组降低(P<0.05)。正常组、OHT组、早期POAG组的血流参数逐渐变小,对于黄斑区早期POAG组完整、外层、内层及中心区VD低于正常组(P均<0.05)。早期POAG组外层、内层区VD低于OHT组(P均<0.05)。OHT组完整区VD低于正常组(P均<0.05),对于视乳头区早期POAG组完整、内层区VD低于正常组(P均<0.05)。早期POAG组内层区VD低于OHT组(P均<0.05)。OHT组完整、外层、内层区VD低于正常组(P均<0.05)。血流参数与结构参数的相关性分析示:OHT组视乳头内层区VD与平均GCIPL厚度具有相关性,早期POAG组黄斑整体、外层、内层区VD、视乳头整体、外层VD与平均p RNFL厚度与平均GCIPL厚度具有相关性。黄斑整体、外层、内层区VD与视野MD值具有相关性。对各参数AUROC分析示:黄斑和视乳头各分区VD、平均RNFL厚度和平均GCIPL厚度对早期POAG患者、OHT患者都具有诊断能力。且血流参数的诊断能力高于结构参数、视乳头区的诊断价值高于黄斑区,其中视乳头内层区的诊断价值最高。结论:1.早期POAG组和OHT组结构参数和血流参数均降低。2.视乳头和黄斑区VD与平均p RNFL厚度、平均GCIPL厚度和MD值均具有相关性。3.视乳头和黄斑区VD、平均p RNFL厚度和平均GCIPL厚度对OHT患者及早期POAG患均具有诊断能力。

目的 探讨膝关节骨性关节炎老年患者人工关节置换术后切口感染的危险因素。方法 选择完成单侧人工膝关节置换手术的患者883例的数据资料进行回顾性分析。依据患者在术后是否出现切口感染分为对照组(未发生切口感染，共872例)和病例组(发生切口感染，共11例)。描述术后发PLX3397 IC50生切口感染患者的具体Panobinostat浓度情况及膝关节骨性关节炎老年患者人工关节置换术后切口感染的单因素、多因素分析结果。结果 发生感染的11例中1例为深部感染，采用翻修处理；9例经过抗感染、清创、换药处理后痊愈；1例抗感染治疗后痊愈。单因素分析结果显示，不同切口感染结果患者的年龄、体质量指数(BMI)、吸烟情况、罹患糖尿病情况、长期服用激素类药物情况、手术美国麻醉医师协会(ASA)分级、手术时间长度、手术失血量的数据差异均具有统计学意义(P<0.05)。多因素分析结果显示，年龄较大(OR=1.032),BMI较高(OR=1.018),具有吸烟的习惯(OR=10.114),合并具有糖尿病(OR=5.275),长期服用激素类药物(OR=5.959),手术ASA分级较高(OR=1.059),手术时间较长(OR=1.013),手术失血量较大(OR=1.011)的膝关节骨性关节炎老年患者人工关infectious period节置换术后切口感染的风险较高(P<0.05)。结论 膝关节骨性关节炎老年患者接受人工关节置换手术后仍然存在一定的切口感染风险，针对其中的可控危险因素进行干预，可会有利于控制该种感染的概率，提升手术的成功率及患者的恢复效果。