目的:氧化应激参与阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)的发病机制,与AD发病期间神经毒性中的活性氧(reactive oxygen species,ROS)和脂质过氧化有关。主要的抗氧化反应元件核因子E2相关因子2(Nuclear factor erythroid 2-related factor 2,Nrf2)在AD脑中的作用已被证实,但Nrf2调节AD中星形胶质细胞铁死亡的机制仍不明LY2835219浓度确。所以在本研究中,我们将AD患者和APP/PS1/tau三转基因AD模型(3×Tg)小鼠及小鼠星形胶质细胞作为研究对象,探讨沉默Nrf2在星形胶质细胞氧化损伤过程中对铁死亡关键蛋白的调控机制,旨在为深入理解阿尔茨海默疾病的发病机制提供依据。方法:以AD患者和3×Tg小鼠脑切片为研究对象,通过免疫荧光共定位染色,检测Nrf2与NADPH氧化酶4(NADPH Oxidase 4,NOX4)在星形胶质细胞中表达的改变。利用慢病毒感染小鼠星形胶质细胞实Entinostat现体外靶向沉默Nrf2的表达,通过免疫印迹实验检测沉默Nrf2后小鼠星形胶质细胞中血红素加氧酶-1(Heme Oxygenase-1,HO-1)、谷胱甘肽过氧化物酶4(Glutathione Peroxidase 4,GPX4)及胱氨酸/谷氨酸逆向转运系统的轻链亚基(x CT)蛋白的表达变化,通过流式细胞术检测沉默Nrf2后小鼠星形胶质细胞中ROS的改变,通过免疫荧光染色检测沉默Nrf2后小鼠星形胶质细胞中线粒体结构、脂质过氧化程度、DNA损伤程度和酪氨酸硝化程度的改变。结果:AD患者和3×Tg小鼠大脑星形胶质细胞中Nrf2蛋白水平显著降低,氧化应激诱导的ROS标记物NADPH氧化酶4(NADPH Oxidase 4,NOX4)的水平也显著升高。慢病毒靶向沉默小鼠星形胶质细胞中Nrf2的表达后,能够降低HO-1和GPX4的水平,同时升高x CT的水平。沉默Nrf2还增加了小鼠星形胶质细胞ROS的生成和线粒体的碎片化,以及脂质过氧化、DNA氧化损伤及酪氨酸的硝化程度。结论:我们的研究表明,在AD患flamed corn straw者和3×Tg AD小鼠模型中,Nrf2水平在受损的星形胶质细胞中显著降低。在AD患者和3×Tg AD小鼠受损星形胶质细胞中,NOX4水平明显升高。我们发现抑制Nrf2的表达可促进星形胶质细胞氧化应激诱导的ROS产生,线粒体损伤和脂质过氧化。此外在小鼠星形胶质细胞中抑制Nrf2的表达能够抑制调控铁死亡的关键蛋白GPX4的表达。我们的研究结果支持Nrf2在星形胶质细胞的氧化应激中起着关键的作用,介于氧化应激在AD的发生发展中扮演着重要的角色,通过靶向星形胶质细胞中Nrf2的激活或许能为AD的治疗提供一个新的思路。