吡啶、异喹啉和二氢异喹啉是药物化学中常见的化学结构,具有广泛的生物活性,如抗病毒,抗肿瘤等。此外,吡啶及异喹啉衍生物2-芳基乙基吡啶和喹诺里西啶也是药物化学中重要的结构,是许多天然产物和药物的核心骨架。因此,围绕上述重要分子结构发展高效的合成策略及官能化方法具有重要意义。烯丙基化反应是构筑碳-碳键和碳-杂键的重要有机反应,被广泛用于天然产物和生物活性分子等的合成中。自1965年Tsuji等首次报道了钯催化的丙二酸酯与烯丙基化合物(如乙酸烯丙酯和烯丙基溴)的烯丙基化反应以来,过渡金属催化的烯丙基化反应已得到广泛应用。该类反应存在重金属残留、条件苛刻、环境不友好等问题,限制了其在药物合成中的应用。Morita–Baylis–Hillman(MBH)碳酸酯是有机合成中常见的烯丙基化试剂,已被广泛用于活泼亲核试剂的烯丙基化反应。与过渡金属催化的烯丙基化反应相比,该反应无需使用贵金属催化剂,具有原子经济、条件温和、环境友好等优点。然而,MBH碳酸酯参与的非活泼碳亲核试剂如2-烷基吡啶、1-烷基-3,4-二氢异喹啉等Galunisertib的α-C(sp~3)-H烯丙基化反应尚有待研究。鉴于此,本论文希望开发一种无需催化剂参与的2-烷基吡啶或1-烷基-3,4-二氢异喹啉与MBH碳酸酯的烯丙基化方法,用于合成结构多样的吡啶和3,4-二氢异喹啉衍生物。本论文工作主要包括以下三个部分,分别为:无催化剂参与的2-烷基吡啶的烯丙基化反应研究,无催化剂参与的1-烷基-3,4-二氢异喹啉的烯丙基化反应研究,以及它们在2-芳基乙基吡啶及喹诺里西啶衍生物合成中的应用。在第二章中,开发了2-烷基吡啶和MBH碳酸酯之间的无催化剂参与的α-C(sp~3)-H烯丙基化反应。首先,以2-甲基吡啶2-1a和MBH碳酸酯2-2a作为模板底物,探索反应条件。通过筛选反应溶剂和温度,得到了最佳反应条件:以无水乙腈为溶剂,2-甲基吡啶2-1a和MBH碳酸酯2-2a的投料量为2:1,在80℃,N_2保护下反应4h,能以91%产率得到目标产物2-3a。然后在最佳反应条件下,对MBH碳酸酯底物适用范围研究发现Belumosudil采购,苯基取代的MBH碳酸酯苯环上含有吸电子基团时,如-NO_2、-CO_2Me、卤素等,具有良好的耐受性,能以中等至良好的产率(69–78%)得到相应的目标产物;而苯环上含有给电子基团的底物(如-OMe)进行该反应时,反应较为缓慢,且仅能以47%的产率得到相应的目标产物。此外,脂肪族基团取代的MBH碳酸酯也能耐受该反应条件。另外,对2-烷基吡啶的底物适用范围研究发现,吡啶环的3位或5位上含有烷基取代基的底物具有良好的耐受性,能以良好的产率(71–83%)得到目标产物。然而,2,4-二甲基吡啶与MBH碳酸酯反应时,体系较为复杂,形成了多种副产物,仅分离出39%的目标产物。值得注意的是,2-甲基-4-溴吡啶及1-甲基异喹啉也能兼容该反应条件,但该反应需要在更高的反应温度(100℃)下进行。此外,空间位阻较大的底物(如2,6-二甲基吡啶)不耐受该反应条件。在上述反应条件下,本论文合成了21个2-烷基吡啶的α-C(sp~3)-H烯丙基化产物。上述报道的2-烷基吡啶的烯丙基化反应不需要金属或其它催化剂的参与,具有操作简便、底物范围广、环境友好等优点,可用于构建具有结构多样性的吡啶衍生物。在第三章中,开发了1-烷基-3,4-二氢异喹啉和MBH碳酸酯之间的无催化剂参与的α-C(sp~3)-H烯丙基化反应。首先,以1-乙基-3,4-二氢异喹啉3-1a和MBH碳酸酯3-2a作为模板底物,探索反应条件。通过筛选反应溶剂和温度,得到了最佳反应条件:以无水乙腈为溶剂,1-乙基-3,4-二氢异喹啉3-1a和MBH碳酸酯3-2a的投料量为1:1.5,在80℃,N_2保护下反应2h,能以87%的产率得到目标产物3-3aa。然后在最佳反应条件下,对底物的适用范围研究发现,1-烷基-3,4-二氢异喹啉serum biochemical changes底物3-1的R基团被其它脂肪族基团(如~nBu、Bn、苯丙基)取代时,均能耐受该反应条件,并以良好的产率(77–78%)得到相应的目标产物。空间位阻较大的底物(如R=~iPr或环己基),也能顺利进行该反应。而当1-苄基-3,4-二氢异喹啉为底物时,该反应产率(56%)稍低,可能是因为苄基位置容易被氧化。此外,1-烷基-3,4-二氢异喹啉芳香环上含有各种吸电子基团的底物均能以优异的产率(86–93%)得到目标产物,而含有给电子基团(-OMe)的底物产率(64–69%)稍低,这可能是因为带有甲氧基的3,4-二氢异喹啉的亚胺部分具有更高的水解倾向。3,4-二氢异喹啉的苯环被杂环取代时,也能以中等至良好的产率(63–79%)得到相应的产物。在上述反应条件下,本论文合成了25个1-烷基-3,4-二氢异喹啉的α-C(sp~3)-H烯丙基化产物,该反应可用于快速构建结构多样的3,4-二氢异喹啉烯丙基化产物。第四章介绍了上述烯丙基化反应在合成具有重要生物活性的2-芳基乙基吡啶和喹诺里西啶衍生物中的应用。首先,以2-甲基吡啶的烯丙基化产物2-3a作为底物,通过水解反应得到羧酸4-1,然后将羧酸4-1与脂肪胺和芳香胺在不同的偶联条件下反应,得到了17个酰胺衍生物。同时以烯丙基化产物2-3j为底物与α-氯代甲醛肟进行[3+2]环加成反应,得到了12个二氢异噁唑衍生物。然后,本论文对1-烷基-3,4-二氢异喹啉烯丙基化产物3-3进行了衍生化探索。烯丙基化产物3-3有6-exo-trig(内酰胺化)和6-endo-trig(aza-Michael加成反应)两种环化方式,主要受底物3-3上的酯基和还原剂的影响。当以1-烷基-3,4-二氢异喹啉与MBH碳酸酯(EWG=CO_2Me)的烯丙基化产物为底物,以Na BH(Ac O)_3为还原剂,以甲苯为溶剂时,能发生内酰胺化反应,得到4个喹诺里西啶酮衍生物;当以1-烷基-3,4-二氢异喹啉与MBH碳酸酯(EWG=CO_2~tBu)的烯丙基化产物为底物,以Na BH_4为还原剂,以甲醇为溶剂时,则发生分子内aza-Michael加成反应,得到4个喹诺里西啶衍生物。在确定分子内环化的反应条件后,进一步研究发现,1-烷基-3,4-二氢异喹啉与MBH碳酸酯(EWG=CO_2Me)能进行烯丙基化及分子内环化的一锅法反应,简化了实验操作。综上所述,本论文开发了无催化剂参与的2-烷基吡啶或1-烷基-3,4-二氢异喹啉和MBH碳酸酯的α-C(sp~3)-H烯丙基化反应,并研究了其在2-芳基乙基吡啶和喹诺里西啶衍生物合成中的应用。该烯丙基化反应不需要额外添加催化剂,对环境友好,且该反应在合适的溶剂和温度下即可进行,操作简便,底物适用范围广。合成的烯丙基化产物可进一步转化为具有结构多样性的吡啶和喹诺里西啶衍生物。该烯丙基化反应在药物化学中具有潜在的应用价值。