研究背景:神经内分泌肿瘤(Neuroendocrine neoplasm,NEN)是起源于弥散神经内分泌系统的一大类高度异质性实体肿瘤,其发病率在过去40年间有较大幅度的提升。NEN的分级/分类诊断主要依据肿瘤细胞增殖活性(包括Ki-67指数和核分裂象)、病理形态和免疫组织化学染色。2019年《WHO消化系统肿瘤分类》(第5版)更新了胃肠胰神经内分泌肿瘤(Gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasm,GEP-NEN)的分级分类,提出胃肠胰神经内分泌瘤G3(Gastroenteropancreatic neuroendocrine tumor G3,GEP-NET G3)这一新的亚型,并将GEP-NEN G3分为分化好的NET G3和分化差的神经内分泌癌(Neuroendocrine carcinoma,NEC)。目前尚缺乏对 GEP-NET G3 和 GEP-NEC 在临床病理特征、预后等方面的大样本量研究。准确鉴别二者对于后续治selleck Gefitinib疗方案的选择有重要意义,目前已有的免疫组化诊断指标Rb、p53、DAXX/ATRX、SSTR2等在鉴别NET G3和NEC的准确性上不尽人意,给临床诊断、治疗选择、预后预测均带来一定困难。趋化因子 CXC 受体 4(CXC chemokine receptor 4,CXCR4)属于 CXCR 亚家族,是一种 G蛋白偶联的七次跨膜受体,与多种恶性肿瘤的发生发展、侵袭转移相关,CXCR4有望作为GEP-NEN G3新的病理辅助诊断指标和治疗靶点,在其应用于临床实践前仍需进行相关研究,明确其临床价值。基于此,本研究主要包括两部分:第一部分回顾性分析在山东大学齐鲁医院行手术治疗的GEP-NEN G3患者的临床病理特点及预后,重点对NET G3和NEC二者生物学行为特点进行对比分析;第二部分对CXCR4在GEP-NEN G3中的表达水平及临床意义进行初步探究,评估将其应用于GEP-NEN G3诊断、鉴别诊断及预后预测中的价值。第一部分高级别胃肠胰神经内分泌肿瘤的临床病理特征及预后分析研究目的:回顾性分析GEP-NEN G3患者的临床病理特征及预后,重点分析对比NET G3和NEC二者生物学行为特点的差别。研究方法:收集2013年1月至2021年4月于山东大学齐鲁医院行手术治疗常规病理确诊为胃肠胰来源高级别神经内分泌肿瘤患者的临床、病理及随访资料。采用SPSS 26.0软件进行统计学分析。P<0.05表示差异具有统计学意义。研究结果:本研究共纳入100例GEP-NEN G3患者,其中25例(25.0%)NET G3,75例(75.0%)NEC。NET G3与NEC患者在发病年龄(P=0.028)、肿瘤位置(P=0.002)、Ki-67指数(P<0.001)上存在显著差异。NEC患者CEA升高(>5 ng/ml)的比例显著高于NET G3 患者(P=0.008)。NEC 患者 CA19-9、CA125、AFP、NSE、SA 升高的比例高于 NET G3患者,但差异均无统计学意义。比较CEA升高和CEA正常的GEP-NEN G3患者的临床病理参数,发现CEA升高与患者年龄(P=0.015)、肿瘤分类(P=0.008)、肿瘤大小(P=0.023)、Ki-67指数(P<0.001)、临床分期(P=0.027)显著相关。多因素logistic回归显示年龄是GEP-NEN G3患者CEA升高的独立危险因素(P=0.04)。Kaplan-Meier生存分析表明,NET G3预后虽优于NEC,但差异无统计学意义(P=0.110)。单因素COX生存分析表明,CA19-9升高(>37 U/ml)、CA125升高(>35 U/ml)、SA升高(>75.4 mg/dl)与GEP-NEN G3患者预后负相关;多因素COX生存分析表明CA19-9升高是GEP-NEN G3患者预后较差的独立危险因素(P=0.003)。单因素COX分析表明,CA19-9升高、NSE升高、SA升高与NEC患者预后显著负相关,但多因素分析表明三者都不是NEC患者预后较差的独立危险因素。研究结论:1、GEP-NET G3和NEC患者在年龄、原发部位、Ki-67指数上存在显著差异;2、NEC患者CEA升高(>5 ng/ml)的比例显著高于NET G3患者;3、CA19-9升高(>37 U/ml)是GEP-NEN G3患者预后较差的独立危险因素;4、NETG3患者的预后优于NEC,但差异无统计学意Nirmatrelvir细胞培养义,可能与本研究样本量小、肿瘤部位来源多、组内异质性大有关,需多中心、大样本量研究进一步证实。第二部分CXCR4在高级别胃肠胰神经内分泌肿瘤中的表达及其临床价值研究目的:探究CXCR4在高级别胃肠胰神经内分泌肿瘤中的表达情况,研究其表达与临床病理特征和预后的关系,评估CXCR4在NET G3和NEC诊断、鉴别诊断及患者预后预测方面的价值。研究方法:调取2013年1月至2021年4月于山东大学齐鲁医院行手术治疗的GEP-NEN G3患者的病理蜡块,行免疫组化染色分析;研究CXCR4在NET G3和NEC中的表达情况,并与临床病理参数、预后数据等进行相关性分析,探讨CXCR4表达水平与NET G3和NEC诊断、鉴别诊断及预后的关系。研究结果:1、CXCR4主要在肿瘤细胞的胞膜和胞质中表达。GEP-NEN G3患者中CXCR4低表达 82 例(82/100,82.0%),高表达 18 例(18/100,18.0%);CXCR4 在所有 GEP-NEN G3患者的癌旁组织中均为低表达或不表达,癌与癌旁的表达情况具有显著差异(P<0.001)。2、CXCR4 低表达组中,NET G3 占 24 例(29.3%),NEC 占 58 例(70.7%);CXCR4高表达组中,NET G3仅1例(5.6%),NEC占17例(94.4%)。CXCR4高表达组NEC的比例明显高于CXCR4低表达组,两者具有统计学差异(P=0.038)。3、不同肿瘤位置的NEC患者CXCR4表达水平存在显著差异(P=0.013),胰腺NEC患者CXCR4高表达的比例最高(66.7%),其次是结直肠(57.1%)、胆囊(50.0%)、食管(25.0%)、胃(15.0%),十二指肠及小肠(0.0%)。4、CXCR4表达水平与GEP-NEN G3患者年龄、性别、肿瘤位置、肿瘤大小、Ki-67指数、有无淋巴结转移、有无肝转移、临床分期及预后无显著相关性。研究结论:1、CXCR4仅在肿瘤组织中高表达,癌旁均为低表达或不表达;2、CXCR4在NEC中的表达显著高于NETG3,可Youth psychopathology协助鉴别诊断;3、不同肿瘤位置的NEC患者CXCR4表达水平存在显著差异;4、未能证实GEP-NEN G3及NEC患者中CXCR4高表达与不良预后的相关性,尚需多中心、大样本量、随访时间更长的研究进一步探究。