研究背景:衰老不可避免,在个体衰老过程中,身体功能随着时间的推移而逐渐退化,人类的正常衰老与生理过程和解剖结构的稳定性丧失有关,并最终导致身体状态减退和死亡率增加。研究发现,衰老与组织中体细胞突变数量的累积有关。细胞复制在个体进程中广泛存在,个体造血干/祖细胞(Hemopoietic stem and progenitorcells,HSPCs)在复制过程中会出现突变,而这种突变的数量会随着年龄的增长而逐渐积累。其中一些基因突变可促进特定体细胞的克隆性竞争优势和扩张,当这些突变的变异等位基因频率(Variant allele frequency,VAF)≥2%且无严重的细胞减少症或其他血液学疾病时,即被定义为不确定潜能的克隆性造血(Clonal hematopoiesis of indefinite potential,CHIP)。CHIP相关基因如DNMT3a、TET2,均可编码调节DNA甲基化的酶,并在细胞分裂中发挥重要作用。因此,CHIP相关基因突变(以下简称为CHIP突变)会通过干扰DNA甲基化和相关蛋白质的合成过程来扰乱体细胞功能,这些突变的存在往往提示患者预后较差。虽然CHIP与突变相关,具有潜在的恶性转化的风险,但是由于细胞的恶性病变是一个漫长的过程,CHIP向恶性疾病转化需要较长的时间。所以,在大多数CHIP的携带者中,该状态对于机体的主要影响在于所引起的并发症。最近的研究表明,二代测序(Nextgeneration sequencing,NGS)检测到的突变谱证实了DNMT3a、ASXL-1、JAK2、TP53和TET2基因是CHIP最常见的突变基因,这些基因大多参与DNA甲基化和体细胞的增殖过程。急性髓系白血病(Acutemyeloidleukemia,AML)是HSPCs异常克隆性增殖导致的血液系统恶性肿瘤,临床表现及预后具有高度异质性,基因突变是导致其异质性的重要原因。CHIP突变在AML中也经常出现,例如DNMT3a、ASXL-1、JAK2均与AML的不良更多预后相关。目前AML患者常用的治疗方式包括靶向治疗、免疫治疗、化疗、造血干细胞移植等,其中化疗仍然是最主要的治疗方式。化疗药物尤其是蒽环类药物,可导致严重的心脏相关毒性,包括心肌损伤、射血分数下降等,其中心肌损伤也是抗肿瘤治疗较常见的心血管相关并发症。CHIP与心血管疾病也有较强联系,例如,CHIP可显著增加机体的炎症水平,在内皮损伤中发挥重要作用,还可以增加患者的冠状动脉钙化程度,加剧动脉粥样硬化斑块的进展,对于心力衰竭、主动脉瓣狭窄等疾病均密切相关,严重影响患者预后。综上所述,CHIP突变及AML的化疗均与心血管疾病有一定联系,因此我们提出假设:携带CHIP突变的AML患者在化疗过程中更容易导致心血管危险性增加,为了验证该假设,我们进行了本研究。研究目的:(1)探讨CHIP突变对于AML患者化疗期间心血管风险的预测作用;(2)明确合并CHIP突变AML患者化疗期间心血管风险的表现形式。研究方法:回顾性纳入2020年1月—2020年12月于山东大学齐鲁医院血液内科收治的定期接受化疗的AML患者,并在此期间至少有三次因本病住院化疗经历,根据CHIP突变的有无将患者分为两组,即CHIP组和对照组。采用倾向性评分匹配(propensity score matching,PSM),按1:1 比例匹配CHIP组和对照组。最终统计入组AML患者CHIP组49例,对照组49例。根据患者规律化疗时间,将患者初次化疗时间作为入组时间,初次化疗后的3个月、6个月分别作为两次随访时间点,分别于3次时间点收集患者相关检查结果,比较匹配后两组患者的临床资料差异以及变化。具体如下:收集两组AML患者的年龄、性别、收缩压(Systolic blood pressure,SBP)、舒张压(Diastolic blood pressure,DBP)、心率(Heart rate,HR)、身体质量指数(Body mass index,BMI)、吸烟史、饮酒史、高血压(High blood pressure,HBP)、糖尿病(diabetes mellitus,DM)、冠心病(Coronary heart disease,CHD)病史。收集实验室检查指标,包括:前白蛋白(Prealbumin,PA)、白蛋白(Albumin,Alb)、总胆固醇(Total cholesterol,TC)、低密度脂蛋白胆固醇(Low density lipoprotein cholesterin,LDL-c)、载脂蛋白B(ApolipoproteinB,Apo-B)、脂蛋白a(Lipoprotein,Lp(a))、空腹血糖(Fasting blood-glucose,FPG)、N末端B型利钠肽原(N-terminal B-type natriuretic peptide,NT-proBNP)、肌钙蛋白I(Cardiac troponin 1,cTnI)、肌酸激酶同工酶(creatine kinase MB,CK-MB)、钾离子(K+)、镁离子(Mg2+)等指标。收集超声心动图结果,包括:舒张末期左室内径(Left ventricular end diastolic diameter,LVEDD)、室间隔厚度(Interventricular septal,IVS)、左室后壁厚度(Left ventricular posterior wall,LVPW)、Nirmatrelvir浓度左室射血分数(left ventricular ejection fraction,LVEF)、二尖瓣口舒张早期峰值血流速度E与二尖瓣环室间隔侧舒张早期运动速度e’的比值(E/e’)等。所获得的数据采用SPSS 26.0软件进行统计学分析。研究结果:(1)两组AML患者的中位年龄为54岁,与对照组相比,CHIP组(53.94±14.47 vs 54.55±14.8,p>0.05)平均年龄较大,但两组患者年龄差异无统计学意义。与对照组相比,CHIP组的BMI(25.77±4.53vs24.12±3.48,p<0.05)较低,但是CHD患病率(2.04%vs 12.24%,p<0.05)、DM患病率(2.04%vs 16.33%,p<0.05)均较高,差异具有统计学意义。对照组与CHIP组患者在首次化疗时身高、体重、HBP病史、化疗药物种类与剂量、单位体表面积化疗药物浓度、SBP、DBP、HR、LVEDD、IVS、LVPW、LVEF、E/e'、NT-proBNP、cTnI、CK-MB、FPG、TC、LDL-c、Apo-B、Lp(a)、Alb、PA、K+、Mg2+、心脏相关用药情况均无统计学差异。(2)采用重复测量方差分析,分析两组患者临床检查指标随时间变化的差异。随着时间的推移,两组患者血清Alb浓度(p<0.01)与TC浓度(p<0.01)均逐渐升高,组间差异(p>0.05)无统计学意义。与对照组相比,CHIP组Mg2+浓度较低(p<0.01),且CHIP组患者血中Mg2+浓度随时间延长逐渐降低,对照组在初次化疗后3个月(T1)Mg2+浓度降低,在初次化疗后6个月(T2)Mg2+浓度升高,且CHIP组与对照组之间差异具有统计学意义(p<0.05)。(3)用T1时收集的临床指标数值减去T0时收集的临床指标数值,所得结果为相应指标的△值。以HBP、DM、CHD、BMI为协变量进行协变量方差分析,与对照组相比,CHIP组△CK-MB(-0.11±0.52vs.0.13±0.90,p<0.01)升高,差异具有统计学意义,且与HBP病史(p<0.01)、DM病史(p<0.01)、CHD病史(p<0.01)及BMI(p<0.01)均具有相关性。与对照组相比,CHIP组△K+(0.13±0.60vs.-0.28±0.53,p<0.01)变化量较大,差异具有统计学意义,与HBP病史(p<0.01)、DM病史(p<0.01)、CHD病史(p<0.01)及BMI(medical newsp<0.001)相关,且CHIP组△K+为负值。(4)以上述方法所获得的△值作为因变量,以T0时的检查结果作为自变量进行多元线性回归分析,所得结果如下。△LVEDD 多元线性回归方程如下:△LVEDD=0.322 × JAK2+0.250 ×LVEDD;△IVS 多元线性回归方程如下:△IVS=0.219×JAK2+0.436×E/e'+0.215×IVS-0.192×Apo-B;△LVPW 多元线性回归方程如下:△LVPW=0.296×JAK2+0.279×LVPW+0.502×E/e'+0.213 LVEF-0.226× Apo-B;△LVEF 多元线性回归方程如下:△LVEF=0.294 × E/e'+0.223 ×LVPW+0.213 ×LVEF+0.203 ×Apo-B-0.297 ×JAK2-0.218 ×NT-proBNP-0.014 ×蒽环类。△NT-proBNP 多元线性回归方程如下:△NT-proBNP=0.227 ×DNMT3a+0.536×NT-proBNP;△cTnI 多元线性回归方程如下:△cTnI=0.187×(ASXL-l)+0.357 ×CHD;△CK-MB 多元线性回归方程如下:△CK-MB=0.162 ×LVEDD+0.840×CK-MB+0.415×Lp(a)+0.641 ×cTnI-0.211 ×E/e'。△Alb 多元线性回归方程如下:△Alb=0.166 ×HR-0.151 ×E/e'-0.681 ×Alb-0.197×FPG;△TC 多元线性回归方程如下:△TC=0.185×JAK2-0.181 ×BMI-0.238×Alb-0.344×Apo-B;△Apo-B 多元线性回归方程如下:△Apo-B=0.175×吸烟史-0.339×CHD-0.329×Apo-B-0.245×Mg2+;△Lp(a)多元线性回归方程如下:△Lp(a)=0.231 ×TET2+0.337×CHD-0.243×Apo-B;△FPG 多元线性回归方程如下:△FPG=0.186×DM+0.898×FPG-0.121 ×LVEF-0.148×蒽环类;△K+多元线性回归方程如下:△K+=0.169×CHD-0.195×JAK2-0.174×E/e'-0.157×FPG-0.642×K+;△Mg2+多元线性回归方程如下:△Mg2+=0.187×K+-0.215×NT-proBNP-0.671 ×Mg2+。结论:(1)CHIP基因突变与AML患者化疗过程中的心血管危险因素升高相关,携带CHIP基因突变的AML患者化疗期间更容易增加心血管风险。CHIP基因突变可作为AML患者化疗期间心血管风险的早期预测因子。(2)合并CHIP基因突变的AML患者BMI较低,但更容易患冠心病和糖尿病,这可能成为其化疗期间的心血管危险因素。(3)JAK2突变更易导致AML患者化疗期间出现心肌肥厚和左室射血分数降低。(4)合并CHIP突变的AML患者更易出现白蛋白、血钾、血镁降低,但血脂升高,增加心血管风险。