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目的:氧化应激参与阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)的发病机制,与AD发病期间神经毒性中的活性氧(reactive oxygen species,ROS)和脂质过氧化有关。主要的抗氧化反应元件核因子E2相关因子2(Nuclear factor erythroid 2-related factor 2,Nrf2)在AD脑中的作用已被证实,但Nrf2调节AD中星形胶质细胞铁死亡的机制仍不明LY2835219浓度确。所以在本研究中,我们将AD患者和APP/PS1/tau三转基因AD模型(3×Tg)小鼠及小鼠星形胶质细胞作为研究对象,探讨沉默Nrf2在星形胶质细胞氧化损伤过程中对铁死亡关键蛋白的调控机制,旨在为深入理解阿尔茨海默疾病的发病机制提供依据。方法:以AD患者和3×Tg小鼠脑切片为研究对象,通过免疫荧光共定位染色,检测Nrf2与NADPH氧化酶4(NADPH Oxidase 4,NOX4)在星形胶质细胞中表达的改变。利用慢病毒感染小鼠星形胶质细胞实Entinostat现体外靶向沉默Nrf2的表达,通过免疫印迹实验检测沉默Nrf2后小鼠星形胶质细胞中血红素加氧酶-1(Heme Oxygenase-1,HO-1)、谷胱甘肽过氧化物酶4(Glutathione Peroxidase 4,GPX4)及胱氨酸/谷氨酸逆向转运系统的轻链亚基(x CT)蛋白的表达变化,通过流式细胞术检测沉默Nrf2后小鼠星形胶质细胞中ROS的改变,通过免疫荧光染色检测沉默Nrf2后小鼠星形胶质细胞中线粒体结构、脂质过氧化程度、DNA损伤程度和酪氨酸硝化程度的改变。结果:AD患者和3×Tg小鼠大脑星形胶质细胞中Nrf2蛋白水平显著降低,氧化应激诱导的ROS标记物NADPH氧化酶4(NADPH Oxidase 4,NOX4)的水平也显著升高。慢病毒靶向沉默小鼠星形胶质细胞中Nrf2的表达后,能够降低HO-1和GPX4的水平,同时升高x CT的水平。沉默Nrf2还增加了小鼠星形胶质细胞ROS的生成和线粒体的碎片化,以及脂质过氧化、DNA氧化损伤及酪氨酸的硝化程度。结论:我们的研究表明,在AD患flamed corn straw者和3×Tg AD小鼠模型中,Nrf2水平在受损的星形胶质细胞中显著降低。在AD患者和3×Tg AD小鼠受损星形胶质细胞中,NOX4水平明显升高。我们发现抑制Nrf2的表达可促进星形胶质细胞氧化应激诱导的ROS产生,线粒体损伤和脂质过氧化。此外在小鼠星形胶质细胞中抑制Nrf2的表达能够抑制调控铁死亡的关键蛋白GPX4的表达。我们的研究结果支持Nrf2在星形胶质细胞的氧化应激中起着关键的作用,介于氧化应激在AD的发生发展中扮演着重要的角色,通过靶向星形胶质细胞中Nrf2的激活或许能为AD的治疗提供一个新的思路。

云genetic analysis芝是一种对多种疾病具有潜在治疗能力的药用真菌。虽然云芝的药用历史悠久，但是有关于云芝对疾病具体的作用机制研究较少。本研究基于网络药理学和分子对接技术从理论上探究了云芝包含的7个化合物对肿瘤、血脂、免疫调节以及COVID-19疾病之间的潜在作用关系。网络药理学分析结果表明，筛选出的7个云芝化合物潜在靶点为2 100个，经过与四种疾病去重后共得到227个靶点，经过MCC算法共得到包括CDLXH254 molecular weightK2、PCNA、XRCC6、RPS3、RPA3、MDM2和EP300在内的7个重要靶点，通过KEGG富集分析共得到37条结果，其中与癌症相关的通路比例最高。分子对接结果表明，7个云芝化合物与重要靶点均能自发结合，验证了相互作用关系的准确性。本研究初步探究了7个云芝化合物与四种疾病之间的作用机制，为更深入的研究云芝作用机制提供理论依据，并为开发更Dinaciclib丰富的云芝药物提供参考。

目的 系统评价贝伐珠单抗联合紫杉醇类化疗药物治疗铂耐药复发性卵巢癌的有效性和安全性。方法 检索Pub Med、CochrNSC 125973生产商aneLibraryD-Lin-MC3-DMA化学结构、中国知网（CNKI）、维普（VIP）和万方数据库中所有相关的随机对照研究（RCTs），检索时间为建库至2022年6月。使用Crochran协作网提供的Rev Man5.4软件进行Meta分析，计算比值比（OR）及95%可信区间（CI）。结果 共纳入11篇RCTs,886例患者。Meta分析结果显示，贝伐珠单抗联合紫杉醇类化疗药物组（试验组）的完全缓解率（OR=2.07,95%CI:1.46～2.94,P <0.000 1）、部分缓解率（OR=1.53,95%CI:1.16～2.02,P=0.002）、总有效率（OR=2.95,95%CI:2.15lower urinary tract infection～4.04,P <0.00001）、中位无进展生存期（m PFS）以及中位总生存期（m OS）方面均优于紫杉醇类单药化疗药物组（对照组），差异均有统计学意义（P <0.05）。在常见的不良反应中，试验组的高血压发生率（OR=2.11,95%CI:1.03～4.31,P=0.04）和中性粒细胞减少发生率（OR=2.18,95%CI:1.23～3.89,P=0.008）高于对照组，差异有统计学意义（P <0.05）;2组胃肠道反应（恶心呕吐）、蛋白尿、出血、周围神经病变和血小板减少等不良反应的发生率比较，差异均无统计学意义（P> 0.05）。结论 在治疗铂耐药复发性卵巢癌疾病中，与紫杉醇类单药化疗药物相比，应用贝伐珠单抗联合紫杉醇类化疗药物方案可提高临床疗效，延长m PFS和m OS，安全性良好，值得临床推广应用；但也会增加高血压和中性粒细胞减少的风险，需要引起临床关注。

目的 探讨异基因造血干细胞移植后继发性血细胞减少病因及发病机制，为诊断及治疗提pyrimidine biosynthesis供思路。方法 回顾性分析贵阳市妇幼保健院贵阳市儿童医院血液科2018年7GSK126分子量月—2022年2月采用异基因造血干细胞移植治疗非恶性血液病继发性血细胞减少症共10例的临床资料，分GW-572016半抑制浓度析其病因，提出诊断治疗思路。结果 异基因造血干细胞移植治疗非恶性血液病时继发性血细胞减少的发生率为41.7%,中位发生时间为移植后+55(+43～+152)d。表现为单系或多系血细胞减少，依据检查及治疗效果，分析病因包括继发性移植物排斥、继发性植入功能不良、自身免疫性血细胞减少。经治疗后10例的血细胞均恢复正常。结论 继发性血细胞减少是异基因造血干细胞移植后常见并发症，常见原因有移植物排斥、植入功能不良、免疫性血细胞减少等，进行嵌合率、骨髓细胞学、外周血病毒DNA、抗人球蛋白实验等检查，及时鉴别病因并给予个性化治疗，可改善预后。

目的:胃癌(GC)是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一。尽管在早期诊断和临床治疗方面取得了进步,但由于顺铂等化疗药物耐药性的产生,胃癌患者的预后仍然很差。环状RNA(circRNAs)是一类新的非编码RNA,具有高度保守的闭环结构。既往文献显示circRNA在胃癌耐药中扮演重要角色Recipient-derived Immune Effector Cells,竞争性结合微小RNA(miRNA),调控miRNA靶基因的表达,进而发挥细胞恶性生物学功能。前期研究发现circHIPK3促进胃癌细胞的增殖、迁移和侵袭,但circHIPK3是否调控胃癌顺铂耐药性尚未可知。因而,本研究探讨circHIPK3对胃癌细胞顺铂耐药性的影响,及CHIR-99021作用circHIPK3/miR-508-3p/Bcl-2/Beclin1/SLC7A11轴与自噬相关性铁死亡在胃癌耐药中的作用机制。方法:以 AGS/DDP,HGC-27/DDP 细胞为研究对象,在 AGS/DDP 和 HGC-27/DDP细胞中过表达和沉默circHIPK3。1、RT-qPCR检测顺铂敏感和耐药的胃癌组织及顺铂敏感和耐药的胃癌细胞系中circHIPK3的表达水平。CCK-8、EdU、克隆形成实验研究circHIPK3对胃癌耐药细胞株增殖能力的影响;检测顺铂IC50值;进行裸鼠皮下成瘤实验,分为NC+DDP组、circHIPK3+DDP 组、si-Control+DDP 组、si-circHIPK3+DDP 组,分别测量荷瘤的体积和重量;RT-qPCR检测荷瘤中circHIPK3的表达水平。2、流式细胞术、TUNEL实验检测细胞凋亡水平;western blot检测LC3Ⅱ/Ⅰ、Beclin1、和P62的表达量;LC3双荧光自噬慢病毒检测自噬通量变化。使用自噬抑制剂3-MA研究自噬在circHIPK3调控的顺铂耐药中所起的作用。3、Erastin和sorafenib处理细胞后,检测细胞内的活性氧(ROS)、脂质过氧化产物MDA、Fe2+和还原型谷胱甘肽(GSH)水平,透射电镜检测细胞线粒体变化,分析circHIPK3对胃癌顺铂耐药株的铁死亡作用。使用自噬激活剂雷帕霉素和抑制剂3-MA,研究耐药株中自噬对铁死亡的调控作用。4、RT-qPCR和FISH研究circHIPK3在胃癌耐药株的定位;通过Starbase、CircBank、Circular RNA Interactome,预测 circHIPK3 的下游靶点 miR-508-3p,以及 miR-508-3p 的下游靶向基因Bcl-2;双荧光素酶实验验证circHIPK3和miR-508-3p以及miR-508-3p与Bcl-2的靶向关系。5、在 AGS/DDP 和 HGC-27/DDP 细胞中分别转染 circHIPK3、miR-508-3p mimics和 si-circHIPK3、anti-miR-508-3p,western blot 检测 caspase3、cleaved caspase 3、Bcl-2、LC3 Ⅱ/Ⅰ、Beclin1、和P62蛋白水平,分析circHIPK3/miR-508-3p轴对细胞凋亡、自噬的影响。检测ROS、MDA、Fe2+和GSH水平,研究circHIPK3/miR-508-3p轴对细胞铁死亡的影响。使用Bcl-2抑制剂Obatoclax Mesylate,研究miR-508-3p/Bcl-2分子轴对胃癌耐药细胞株自噬的影响。6、在过表达或沉默circHIPK3的AGS/DDP和HGC-27/DDP细胞中转染BECN1,western blot检测LC3Ⅱ/Ⅰ、Beclin1、和P62以及细胞铁死亡水平的变化,Co-IP验证Beclin1和SLC7A11相互结合。7、电镜、NTA和western blot验证血清和细胞上清提取的外泌体,RT-qPCR检测胃癌敏感株和耐药株细胞上清外泌体中circHIPK3的水平,检测顺铂耐药和顺铂敏感患者血清外泌体中的circHIPK3水平以及顺铂治疗前后患者血清外泌体circHIPK3的变化。结果:1、顺铂耐药的胃癌组织中circHIPK3的水平明显高于顺铂敏感组织,AGS/DDP、HGC-27/DDP和MKN-28/DDP细胞的circHIPK3表达水平明显高于亲本细胞。过表达circHIPK3后AGS/DDP和HGC-27/DDP细胞的顺铂IC50值增加,细胞增殖能力增加(P<0.05);沉默circHIPK3则抑制了 GC/DDP的细胞增殖,IC50值减小(P<0.05)。与对照组相比,circHIPK3+DDP组中的荷瘤体积、重量、circHIPK3表达水平明显增高(P<0.05);而si-circHIPK3+DDP组的荷瘤体积、重量、circHIPK3表达水平明显降低(P<0.05)。2、过表达 circHIPK3 抑制 AGS/DDP 和 HGC-27/DDP 的凋亡和自噬(LC3Ⅱ/Ⅰ、Beclin1表达减少,P62表达增加)(P<0.05);沉默circHIPK3则促进AGS/DDP和HGC-27/DDP的凋亡和自噬(LC3Ⅱ/Ⅰ、Beclin1表达升高,P62表达下降)(P<0.05)。与对照组相比,沉默circHIPK3后,顺铂对细胞的IC50值减小。加入3-MA抑制自噬后,si-circHIPK3组的IC50值变大(P<0.05)。3、Erastin和sorafenib处理后,过表达circHIPK3抑制细胞铁死亡(P<0.05);沉默circHIPK3则促进细胞铁死亡(P<0.05)。线粒体电镜显示,与对照组相比,过表达circHIPK3的AGS/DDP细胞在经过erastin处理后,线粒体形态变化不如对照组明显(线粒体缩小,线粒体膜密度增加,线粒体嵴减少或丢失)。此外,加入雷帕霉素后,细胞的铁死亡水平被激活;加入3-MA后,铁死亡则被抑制(P<0.05)。4、RT-qPCR和FISH验证circHIPK3主要定位于胞质,双荧光素酶证明circHIPK3靶向结合 miR-508-3p;miR-508-3p 靶向结合 Bc1-2。5、与 circHIPK3+miR-NC mimics 相比,circHIPK3+miR-508-3p mimics 组细胞的凋亡、自噬、铁死亡水平升高(P<0.05);与si-circHIPK3+anti-miR-NC相比,si-circHIPK3+anti-miR-508-3p组细胞的凋亡、自噬、铁死亡水平下降(P<0.05)。使用Bcl-2抑制剂Obatoclax Mesylate后,miR-508-3p诱导的自噬激活被进一步促进。6、Co-IP显示GC/DDP细胞中,Beclin1和SLC7A11结合。转染BECN1后恢复了circHIPK3介导的自噬抑制和铁死亡抑制。7、电镜、NTA和western blot验证了外泌体,RT-qPCR表明胃癌耐药细胞上清外泌体中的circHIPK3水平高于胃癌敏感细胞上清外泌体。与胃癌顺铂化疗敏感的患者相比,顺铂耐药患者血清外泌体中circHIPK3水平升高。患者在经过顺铂治疗后,血清外泌体中的circHIPK3水平下降(P<0.05)。结论:CircHIPK3促进胃癌耐药株的增殖和耐药,抑制凋亡、自噬和铁死亡。CircHIPK3 靶向结合 miR-508-3p,通过 miR-508-3p/Bcl-2/Beclin1/SLC7A1 1 轴介导自噬依赖性铁死亡,促进顺铂耐药。另一方面,经过顺铂治疗后患者血清外泌体中circHIPK3水Pevonedistat平下降,提示血清外泌体circHIPK3可能成为评估胃癌患者化疗效果的无创指标。

目的 分析低分子肝素联合地屈孕酮治疗先兆流产合并宫腔积血的临床疗效。方法Thermal Cyclers 选取2021年3月至2022年3月浙江大学医学院附属妇产科医院收治的80例先兆流产合并宫腔积血患者为研究对象，根selleckchem BIBW2992据随机数字表法将其分为对照组和研究组，每组各40例。对照组患者采用地屈孕酮治疗，研究组患者在对照组的基础上使用低分子肝素治疗，比较两组患者治疗前后的激素水平、凝血–纤溶指标、炎症因子水平和超声参数，记录两组患者的妊娠成功率和不良反应发生率。结果 治疗后，两组患者的孕酮、人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotrophin,HCG）、雌二醇（estradiol,E2）、收缩期峰值流速（peak systolic veloC59核磁city,PSV）、舒张末期流速（end diastolic velocity,EDV）、凝血酶原时间（prothrombin time,PT）、活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time,APTT）、白细胞介素（interleukin,IL）-4、IL-10均显著高于本组治疗前，血肿面积、动脉阻力指数（resistance index,RI）、纤维蛋白原（fibrinogen,FIB）、D二聚体（D-dimer,D-D）、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)均显著低于本组治疗前（P<0.05），且研究组患者的孕酮、HCG、E2、PSV、EDV、PT、APTT、IL-4、IL-10均显著高于对照组，血肿面积、动脉RI、FIB、D-D、TNF-α均显著低于对照组（P<0.05）；研究组患者的妊娠成功率显著高于对照组（χ~2=4.501,P=0.034）；两组患者的不良反应发生率比较无统计学意义（χ~2=0.157,P=0.692）。结论 低分子肝素联合地屈孕酮治疗可改善先兆流产合并宫腔积血患者的激素水平、凝血–纤溶指标、炎症因子水平，提高患者的妊娠成功率。

直链糊精(Linselleck SCH772984ear Dextrin,LD)在中性和酸性水溶液中呈“内疏水、外亲水”的左手单螺旋构象,具有一定柔性的空腔能够容纳不同尺寸的客体分子,有着广阔的应用前景。然而随着聚合度(degree of polymerization,DP)的增加(DP>10),LD易形成分子间氢键而自组装成双螺旋,溶解度降低,使其在水溶液中完全分散的能耗和难度增加,极大地限制GSK1120212半抑制浓度了LD的应用。因此能否在提高LD溶解度的同时,保留其灵活包埋能力的两亲性螺旋空腔,值得进一步探究。本研究提出制备一种在LD还原端连接一段强柔性α1→6糖链的新型糊精,即单臂型直链糊精(single-arm linear dextrin,SLD)。利用γ-环糊精葡萄糖基转移酶(γ-cyclodextrin glycosyltransferase,γ-CGTase)以γ-环糊精(γ-cyclodextrin,γ-CD)作为糖基供体,在异麦芽低聚糖(isomalto-oligosaccharides,IMOs)非还原端进行α1→4糖链的延长以合成SLD,并分别对其结构、增溶特性进行了表征与探究。本研究为解决LD的溶解度问题提供了新的策略,并为淀粉类材料精细结构的设计与鉴定提供了系列方法。主要研究内容如下:(1)SLD合成相关酶的选择与表达。利用E.coli BL21(DE3)对来源于Bacillus sp.FJAT-44876的γ-CGTase、来源于Lactobacillus reuteri 180的葡聚糖蔗糖酶突变体GTF180-ΔN L940W以及来源于Streptococcus mutans的外切型右旋糖酐酶(Dextran Glucosidase,DGase)进行异源表达,采用镍亲和层析柱对三种酶进行纯化,经SDS-PAGE验证获得电泳纯蛋白。(2)SLD前体IMOs的合成与结构分析。根据GTF180-ΔN L940W酶学性质监测结果确认合成IMOs的反应条件为:p H5.0,37℃反应12 h。底物浓度单因素试验表明了蔗糖浓度影响IMOs分散的均匀性,优选2.0 M蔗糖制备IMOs,PDI为1.28。经右旋糖酐酶、DGase水解分析及一维核磁共振氢谱(~1H nuclear magnetic resonance,~1H NMR)验证,IMOs是以葡萄糖基-α1→6糖苷键在蔗糖上连续延伸而成的低聚糖,聚合度在7-12之间优势分布,平均聚合度(average degree of polymerization,(?))为10.8。(3)SLD的酶法合成、纯化与结构鉴定。优选了γ-CGTase催化γ-CD与IMOs的转糖基反应。通过对反应过程中γ-CD的消耗以及副产物麦芽寡糖和β-CD的监测,确定反应条件为50℃、p H 10.0,并选择γ-CD:IMOs=3:1(w/w)、加酶量1.5 U/m L反应2 h制备模式SLD。反应后,利用环十二酮络合与低温沉淀除去CDs,DGase消化IMOs以获得SLD。利用酶指纹图谱及~1H NMR分析,验证了SLD是一种嵌合糖,非还原端有一段连续的α1→4糖链membrane biophysics((?)为10.6),结构中存在一段连续的α1→6糖链,一单位蔗糖位于糖链的还原端,因没有游离的C1-OH而不表现还原性。SLD的(?)为21.4。(4)SLD增溶功能因子的应用研究。比较SLD与IMOs、γ-CD以及与其非还原α1→4糖链聚合度分布相类似的短直链糊精等多种物质的水溶性,证实了SLD在水中溶解度>400 mg/m L(25℃),推断其高水溶性源于嵌合结构中的α1→6糖链片段。绘制了白藜芦醇与姜黄素在SLD溶液中的相溶解度曲线,并表征了二者与SLD的包合物。SLD(14 m M)可使白藜芦醇在水中溶解度提高2.1倍,姜黄素在16 m M SLD中溶解度提高了15.2倍。晶体衍射峰的消失与红外特征峰的偏移及消失也证实了SLD-白藜芦醇/姜黄素包合物的形成以及二者的相互作用。

该研究以脂多糖（LPS）+ 三磷酸腺苷（ATP）刺激的J774A.1巨噬细胞建立细胞焦亡体外模型，探讨大黄游离蒽醌（free total rhubarb anthraquinones，FTRAs）对细胞焦亡的干预机制。体外培养J774A.1巨噬细胞，实验分组为对照组、不同质量浓度LPS（0.25、0.5、1 μg·mL~(-1)）+ATP（1.25、2.5、5 mmol·L~(-1)）刺激组，通过CCK-8法selleck BYL719检测细胞活力、碘化丙锭（PI）凋亡细胞染色法、乳酸脱氢酶（LDH）及白细胞介素（IL）-18和肿瘤坏死因子（TNF）-phytoremediation efficiencyα释放，建立巨噬细胞焦亡体外模型。之后将J774A.1巨噬细胞随机分为6组：空白对照组、LPS+ATP焦亡模型组、FTRAs高剂量单独作用组、FTRAs低、中和高剂量预保护组。检测上述细胞焦亡的表型特征和关键指标作为评判FTRAs对LPS+ATP诱导的细胞焦亡的影响依据。Western blot法和RT- PCR法检测caspase-1/11细胞焦亡通路相关蛋白和mRNA表达水平，阐明其抗焦亡效应的分子机制。结果显示巨噬细胞焦亡体外模型以0.50 E-616452浓度μg·mL~(-1) LPS+5.00 mmol·L~(-1) ATP的刺激条件效果最佳。FTRAs预保护细胞24 h，能够提高焦亡条件下细胞的活力、减轻细胞的受损程度、降低PI染色阳性率并减少LDH、IL-18和TNF-α的释放。FTRAs能够明显抑制GSDMD蛋白的活化，并且显著下调焦亡通路特征分子TLR4、NLRP3、cleaved-caspase-1、cleaved-caspase-11的蛋白表达，但是对ASC蛋白无明显影响。FTRAs还能够明显抑制caspase-1、caspase-11和GSDMD的mRNA表达。这些研究结果表明，FTRAs对LPS+ATP诱导的细胞焦亡模型具有抑制作用，且FTRAs通过调控经典和非经典细胞焦亡信号通路，减少炎性炎症因子的产生，发挥抗焦亡效应。

肥胖症是由热量摄入和能量消耗的不平衡造成的一种代谢疾病,已成为全球性健康问题,目前临床尚缺乏安全有效的控制肥胖症的药物靶点及治疗方法。中枢组胺能系统被认为与调控摄食行为相关,但其存在功能多样性,可能与调控的不同下游神经环路有关。课题组前期研究发现,内侧隔核(medial septum,MS)内组胺能投射末梢密度较高,且近年来研究发现MS内多种类型神经元均在摄食调控中发挥了重要作用,但其是否受上游的组胺信号的调控并参与摄食的机制仍不明确。因此,本课题利用组胺能神经元特异性表达Cre酶的小鼠(HDC-Cre ERT2),结合在体钙信号记录、组胺探针、光遗传学、药理遗传学、分子生物学、药理学等多种手段,探究MS投射的组胺能神经元调节摄食行为的作用及下游神经环路及分子机制。首先,我们利用在体光纤记录系统结合钙信号探针、组胺荧光探针,发现在小鼠进食时,组胺能神经元胞体钙信号及MS内源性组胺含量均下降,提示MS投射的组胺能系统可能参与摄食调控。进一步,我们发现光遗传学特异性抑制MS投射的组胺能神经环路可显著增加饱食小鼠的摄食量,而光遗传学或药理遗传学特异性激活MS投射的组胺能神经环路可以显著抑制禁食小鼠的摄食量,且不影响小鼠的情绪和运动功能。这些结果表明MS投射的组胺能神经环路可双向调控摄食行为。随后,为了明确组胺能神经投射调控MS的神经元类型,我们利用c-Fos免疫组化及下游细胞钙信号功能检测,实验结果发现光遗传学激活MS投射组胺能神经环路可以直接激活MS内谷氨酸能神经元。此外,逆向跨单突触病毒示踪也证实组胺能神经元与MS内2型谷氨酸囊泡转运体(vesicular glutamate transporter,v GLUT2)神经元(一种谷氨酸能神经元标记物)之间存在直接的结构连接。进一步,我们发现药理遗传学慢性抑制MS谷氨酸能神经元可以增加小鼠摄食量及体重。更为重要的是,抑制MS谷氨酸能神经元,而非!-氨基丁酸能(!-aminobutyric acid,GABA)能神经元可以逆转激活MS投射的组胺能神经环路对摄食的抑制作用。以上结果表明,MS投射的组胺能神经环路主要通过MS谷氨酸获悉更多能神经元双向调控摄食行为。进一步,为了探究介导该调控摄食行为的组胺能神经环路的受体类型,我们通过药理学手段结合光遗传学的方式,发现在MS局部给予组胺Prior history of hepatectomy2型受体(histamine H2 receptors,H2Rs)拮抗剂,可逆转激活MS投射的组胺能神经环路介导的厌食作用,并且MS局部给予组胺H2Rs激动剂可以直接引起抑制摄食的作用。同时,在肥胖小鼠中,MS的谷氨酸能神经元上的H2Rs表达有显著的病理性下降。因此,我们利用基因干预手段选择性敲降了MS谷氨酸能神经元上的H2Rs表达来模拟病理情况,结果发现选择性敲降MS谷氨酸能神经元上H2Rs表达可加速小鼠的体重增长;反之,如在MS局部CH-223191体内实验剂量长期慢性给予临床H2Rs激动剂amthamine则可明显减缓肥胖小鼠的体重增长。以上结果表明谷氨酸神经元上的H2Rs,而非1型受体(histamine H1 receptors,H1Rs),介导了MS投射的组胺能神经环路的摄食调控作用,且可以进一步调控体重。此外,我们对MS~(v GLUT2)神经元进一步进行了下游环路追踪及功能验证,发现MS~(v GLUT2)通过投射至下游下丘脑室旁核(paraventricular nucleus of the hypothalamus,PVH)介导了摄食抑制作用。综上,本课题发现MS投射的组胺能神经环路通过H2Rs调控MS~(v GLUT2)神经元,双向调控摄食行为及体重状态。该发现为解析调控摄食行为的神经环路及分子机制提供新的实验依据,有望为肥胖症的精准治疗提供潜在药物靶点。

目的:分析鼻腔呼吸上皮腺瘤样错构瘤(respiratory epithelial adenomatoid hamartoma, REAH)病理及临床特点，总结诊断要点，提高该病诊治经验。方法:回顾性分析16例REAH的临床资料，总结该病的临床表现、病理学特点、影像学特征、手术治疗方式及预后。结果:16例鼻腔REAHbeta-lactam antibiotics患者，同时伴有鼻窦炎10例(62.50%),伴有内翻性乳头状瘤1例(6.25%),伴有血管瘤1例(6.25%);5例(31.25%MLN8237浓度)患者有鼻腔鼻窦手术史，其中1例有3次鼻腔鼻窦手术史，1例有2次鼻腔鼻窦手术史，3例有1次鼻腔鼻窦手术史；发生于双侧嗅裂10例(62.50%),单侧嗅裂2例(12.50%),单侧中鼻甲3例(18.75%),鼻咽部1例(6.25%)。16例患者均经病理诊断为REAH,其中病变位于双侧嗅裂患者的selleck激酶抑制剂术前鼻窦CT上均可观察到嗅裂对称性增宽及中鼻甲外移，双侧嗅裂宽度平均为(9.90±2.70) mm,宽窄嗅裂比值为1.21±0.19,两侧鼻窦Lund-Mackay评分差异无统计学意义。患者手术均在全身麻醉鼻内镜下完成，随访1～66个月，均无复发。结论:结合临床表现及内镜检查和影像学特征有助于REAH的术前诊断，通过内镜下的完整切除可以达到良好的治疗效果。