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目的:溃疡性结肠炎(UC)是一种能够对人类健康造成严重危害的慢性炎症性肠病(IBD),冬凌草甲素(Ori)是一种从我国特色药用植物“冬凌草”中分离得到的二萜类药物,具有明显的抗肿瘤性和抗炎性,对多种肿瘤性疾病和炎症性疾病的治疗均有较好的效果。本研究旨在探索Ori对葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导的小鼠UC的保护作用,并探讨其作用机制。方法:通过使用3%的DSS溶液饲养的方式诱导小鼠制造UC模型,随即对UC小鼠使用Ori进行治疗干预,观察小鼠结肠长度、病理表现及相关炎症因子、通道蛋白表达水平的变化,研究Ori对小鼠UC的保护作用。选取6-8周龄的BALB/C级雄性小鼠15只,随机分为3组,即对照组(Control组)、造模组(DSS组)和治疗组(Ori组),每组5只小鼠。Control组小鼠以清CX-5461化学结构水饲养,DSS组和Ori组小鼠使用无菌水配制的3%DSS溶液饲养7天,制造UC的小鼠动物模型,于第7天开始每日对Ori组小鼠进行腹腔注射Ori(2mg/kg),持续7日,与此同时,给予Control组和DSS组小鼠等量的生理盐水腹腔注射。期间观察3组小鼠在体重、疾病活动指数(DAI)评分等方面的情况。为进一步观察小鼠的结肠状况,将小鼠(n=15)安乐死(戊巴比妥钠40mg/kg腹膜内注射,待小鼠麻醉成功后通过颈椎脱位法处死小鼠),切除并收集小鼠结肠组织用于随后实验。观察测量各组小鼠结肠长度的变化,对获取的各组小鼠结肠组织进行HE染色以观察组织病理损伤及修复情况,采用ELISA法检测结肠组KPT-330化学结构织中髓过氧化物酶(MPO)、丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)等炎性因子水平的变化情况,使用Western blot法在蛋白层面上检测Sirt1/NF-κB通路相关蛋白表达水平的变化情况。将以上收集的数据应用SPSS 21.0软件进行分析,计量资料以均数±标准差表示,对组间的差别采用不成对的T检验和Tukey检验的单因素方差分析进行比较,以P<0.05认为具有统计学差异。结果:实验结果显示,与Control组相比,DSS组和Ori组小鼠均出现体重明显下降、DAI评分明显增高、结肠缩短、MPO及MDA水平升高、SOD及GSH-Px水平下降、Sirt1表达受抑制以及NF-κB表达水平升高等情况(P<0.05),并出现病理学炎症表现;与DSoral bioavailabilityS组相比较,Ori组小鼠体重下降相对较少、DAI评分较低、结肠缩短较少、MPO及MDA水平升高较低、SOD及GSH-Px水平下降较少、Sirt1表达受抑制程度较低、NF-κB表达水平升高较少(P<0.05,P<0.01),此外,其病理学炎症表现也相对较轻。结论:Ori能够在一定程度上改善DSS诱导的UC小鼠的临床症状和病理损伤,Ori能够在一定程度上减少DSS诱导的UC小鼠结肠组织的炎症反应和氧化应激,并抑制多种炎性因子的释放,Ori可能通过Sirt1/NF-κB信号途径发挥抗UC活性。以上结果提示Ori可能成为UC治疗的新靶点。

目的 探讨大剂量雌激素联合低分子肝素对宫腔镜下宫腔粘连分离术(TCRA)后再妊娠患者子宫内膜容受性的影响。方法 选取2018年1月—2020年12月在嘉兴市中医医院就诊的152例TCRA后再妊娠患者为研究对象，按照随机数字表法分为肝素组(76例)和激素联合组(76例)。激素联合组采用大剂量雌激素联合低分子肝素治疗，肝素组给予低分子肝素治疗；采用化学发光法检测性激素黄体生成素(LH)、促卵泡成熟素(FSH)及雌二醇(E_2)水平；采用B超检测患者子宫内膜厚度、子宫内膜容积；统计两组患者治疗后临床疗效、妊娠病理发生情况及不良反应。结果 与肝素组比较，激素联合组内膜容积显著升高，差异有统计学意义(P<0.05)。与肝素组比较，激素联合组内膜厚度及FSH、LH及E_2水平显著降低，差异均有统计学意义(均PSTM2457<0.05)。与肝素组比较，激素联合组治疗总有效率购买PS-341较高，差异有统计学意义government social media(χ~2=4.802,P<0.05)。结论 使用大剂量雌激素联合低分子肝素治疗可显著治愈并改善TCRA后再妊娠患者子宫内膜容受性及临床症状，促进患者身体恢复，效果较为理想。

目的 分析2019—2022年我国9个城市125家医院肝素类药物使用情况，分析其使用趋势，为医院肝素类药物的MK-1775科学管理和临床合理用药提供参考。方法 随机抽取参与中国药学会医院处方分析课题组研究的涉及使用肝素类药物的处方信息，并计算肝素类药物的销售金额、销售数量、用药频度（DDDs）、限定日费用（DDC）、销售金额排序（B）与DDDs排序（A）的比值以及年平均增长率（AARG），对临床应用情况进行分析。结果 共抽取使用肝素类药物处方/医嘱数据3758309条，涉及9个城市125家医院。使用肝素类药物患者男性多于女性，比例为1.1左右。2019—2022年销售金额排名第1位的为Nucleic Acid Analysis依诺肝素钠，销售数量排名第1位的为肝素钠，DDDs排名第1位的为依诺肝素钠，历年MCC950小鼠来只有贝米肝素钠DDC大于100元，其余肝素类药物DDC均在10～40元。结论 依诺肝素钠的B/A等于1，此药物使用同步性较好。那屈肝素钙B/A小于1，说明此药物使用频率低而价格偏高。相反肝素钠B/A大于1，此药物使用频率高而价格偏低。

适应性免疫在机体抵抗感染及肿瘤发生过程中发挥至关重要的作用,免疫记忆是适应性免疫应答的重要特征。记忆性CD4~+和CD8~+T细胞共同协调构成T细胞免疫,近年来,研究者们深入研究了CD8~+T细胞免疫记忆形成与维持的调控机制,并取得了可观的进展,但是有限的特征性表面标志物限制了对记忆性CD4~+T细胞的研究。因此,理解并探索CD4~+T细胞免疫记忆的建立与维LEE011持机制是一项有待深入研究的重要科学问题。免疫记忆形成伴随着生物过程的改变,包括转录水平、表观遗传的变化,以及代谢的重塑等。这个过程中,哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)作为细胞内代谢通路的枢纽,在T细胞免疫应答中发挥着重要的调控功能。mTOR是一个进化上保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,能够构成两个功能不同的激酶复合体:mTORC1和mTORC2。先前的研究发现,mTORC2信号对于TFH的早期分化和功能成熟过程中发挥着重要的作用,但是其是否调控记忆性CD4~+T细胞的形成和长效维持还未可知。为此,我们使用小鼠淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒(Lymphocytic choriomeningitis virus,LCMV)感染骨髓嵌合体(BMC),在CD4~+T细胞免疫记忆建立阶段(Day21)和维持阶段(DBelnacasan分子量ay 41),通过敲除Rictor基因来阻断mTORC2信号,发现mTORC2信号受阻会导致病毒特异性记忆性CD4~+T细胞显著减少;同时,应用能特异性识别LCMV GP_(66-77)抗原表位的SMARTA CD4~+T细胞的过继转移模型联合mTOR抑制剂(Torin1&Rapamycin)的使用,进一步验证了mTORC2信号为记忆性CD4~+T细胞维持所必须。然而,mTORC2信号缺失并不影响记忆性SMARTA细胞的增殖,却造成大量的细胞死亡,且这种死亡方式与细胞凋亡、坏死以及焦亡无关,而是由铁死亡所造成的。同时,我们通过流式细胞术检测过氧化脂质(Bodipy C11)和透射电镜检测铁死亡形态学特征等多种手段,验证了铁死亡这一表型。而亲脂性过氧化羟自由基清除剂(α–Tocopherol)或铁死亡特异性抑制剂(Liproxstatin-1)的应用可拯救mTORLatent tuberculosis infectionC2信号受阻导致的病毒特异性记忆性CD4~+T细胞减少。除此之外,在对铁死亡通路关键酶GPX4敲除和过表达实验中,再次证明了mTORC2信号缺失促使记忆性CD4~+T细胞发生铁死亡。为进一步明确了mTORC2信号缺陷诱导记忆性CD4~+T细胞发生铁死亡的分子机制,我们采取了多种生物化学和免疫学实验手段与技术。首先,我们通过使用蛋白免疫印迹、流式细胞术等实验技术,证实了mTORC2信号缺乏抑制其下游信号AKT和GSK3β的磷酸化。同时,我们发现mTORC2–p-AKT_(Ser473)–p-GSK3β_(Ser9)信号通过两种方式抑制记忆性CD4~+T细胞铁死亡的发生:一方面,mTORC2–p-AKT_(Ser473)–p-GSK3β_(Ser9)调控HK2–VDAC相互作用以平衡线粒体ROS的产生,从而避免记忆性CD4~+T细胞发生铁死亡;另一方面,mTORC2-p-AKT_(Ser473)-p-GSK3β_(Ser9)通过调控氧化应激通路中的关键因子NRF2的入核转录功能,以确保NRF2下游靶基因(slc3a2,gclc,gclm)的蛋白表达。其中,Slc3a2编码的SLC3A2是细胞膜上反向转运体xc-系统的关键亚基,而xc-系统将谷氨酸和胱氨酸进行跨膜交换,将谷氨酸释放至细胞外,从细胞外摄取胱氨酸用于下游还原性谷胱甘肽(GSH)的合成,Gclc和Gclm编码的GCLC以及GCLM为GSH合成的限速酶,GSH则是铁死亡通路关键酶GPX4发挥其抗过氧化脂质酶活性的必要条件。同时,研究报道在多发性硬化症(multiple sclerosis,MS)病人中能够检测到一群致病性CD4~+T细胞具有记忆细胞的特征。因此,我们引入了实验性自身免疫性脑脊髓炎(Experimental Autoimmune Encephalomyelitis,EAE)模型,研究是否能够通过阻止mTORC2信号传导来促使自身反应性CD4~+T细胞发生铁死亡来减轻EAE小鼠模型的临床症状。与上述的结果一致,我们发现mTORC2信号缺陷不仅能促使EAE小鼠临床症状的减轻,同样能够内源性诱导EAE模型中延绵存在的致病性CD4~+T细胞发生铁死亡。综上,我们的研究揭示了mTORC2–p-AKT_(Ser473)–p-GSK3β_(Ser9)信号通路拮抗记忆性CD4~+T细胞铁死亡的发生这一重要的分子机制。并且,通过靶向致病性CD4~+T细胞的铁死亡能够有效缓解EAE小鼠的临床症状,为自身免疫性疾病的治疗提供了新的治疗策略。

帕金森病（Parkinson′s disease， PD）的重要发病机制之一是氧化应激，而壳寡糖具有较好的抗氧化活性且在PD等神经性疾病中具有良好的保护效果。将小鼠分为空白组、模型组、低剂量组（35 mg/kg）、中剂量组（70 mg/kg）和高剂量组（140 mg/kg），利用1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶（1-methyl-4-phenyl-1，2，3，6-tetrahydropyridine， MPTP）对小鼠腹腔注射诱导PD模型，并通过行为学、病理指标和氧化应激相关指标对各组小鼠进行评估，探究了壳三糖对于PD小鼠保护效果的量效关系及保护机制。结果显示，低中高3个剂量组壳三糖均能缓解PD小鼠的行为学障碍和纹状体中酪氨酸羟化酶（tyrosine hydroxylase， TH）表达量的减少，且中剂量组效果最佳。壳三糖干预显著降低了PD小鼠纹状体中丙二Fer-1化学结构醛（malondialdehyde， MDA）含量，提高了还原型metabolic symbiosis谷胱甘肽（glutathione， GSH）含量、总抗氧化能力（total antioxidant capacity， T-AOC）以及过氧化氢酶https://www.selleck.cn/products/BafilomycinA1.html（catalase， CAT）、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase， SOD）的表达，上调了核因子E2相关因子（NF-E2-related factor 2， Nrf2）/血红素氧化酶(heme oxygenase， HO-1）信号通路。结果表明，中剂量壳三糖对MPTP诱导的PD有更明显的缓解作用，其作用机制可能是通过提高抗氧化酶表达和上调Nrf2/HO-1信号通路，降低PD小鼠氧化应激从而缓解PD。

目的:应用光学相干断层扫描(OCT)研究急性非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMIimmune stimulation)病人冠状动脉内血栓的特征，并构建出预测NSTEMI病人冠状动脉内血栓类型的列线图模型。方法:连续纳入2021年5月—2022年2月接受急诊冠脉造影并在急诊冠状动脉治Pevonedistat体内实验剂量疗期间接受OCT检查的62例NSTEMI病人，根据OCT下血栓的特点，将入选的62例NSTEMI病人分为白色血栓组和红色/混合血栓组，比较两组病人的血栓特征和临床特征。采用两个独立样本t检验或χ~2检验筛选出预测因素，使用多因素Logistic回归分析NSTEMI冠状动脉内血栓类型的独立预测因素。以独立预测因素为基础构建出预测NSTEMI病人冠状动脉内血栓类型的列线图模型。使用Bootstrap法进行模型内部验证，绘制校准曲线，评价模型的校准度；绘制受试者工作特征(ROC)曲线，评估列线图模型预测NSTEMI病人冠状动脉内血栓类型的效能。结果:白色血栓组37例(59.7%),红色/混合Bafilomycin A1生产商血栓组25例(40.3%)。多因素Logistic回归分析显示，缺血时间、三支病变、闭塞病变、梗死相关血管侧支循环是NSTEMI病人冠状动脉内血栓类型的独立预测因素，以此构建出列线图模型，ROC曲线下面积(AUC)是0.941,校正曲线显示，预测结果与实际结果有较好的一致性。结论:以冠状动脉三支病变、非闭塞病变、梗死相关血管侧支循环、缺血时间等构建的列线图模型可直观、便捷、有效预测NSTEMI病人冠状动脉内血栓类型。

参苓白术散是治疗溃疡性结肠炎（ulcerativecolitis，UC）的常用复方，该研究采用结肠代谢组学整合网络药理学探究其治疗UC的作用机制。BALB/c小鼠随机分成空白组、模型组、参苓白术散组、柳氮磺胺吡啶组，运用UPLC-Q/TOF-MS/MS 技术对小鼠结肠组织代谢谱进行分析，筛选差异代谢物及相关代谢通路；基于在线数据库筛选参苓白术散活性成分及作用靶点，UC疾病靶点，利用STRING和Cytoscape 3.9.1构建参Hepatic infarction苓白术散治疗UC核心靶点的蛋白-蛋白互作网络，采用DAVID数据库进行GO功能和KEGG通路富集，并构建“代谢物-反应-酶-基因”网络进行代谢组Lorlatinib供应商学与网络药理学联合分析。参苓白术散对UC结肠组织中参与D-谷氨酰胺和D-谷氨酸代谢、咖啡因代谢、鞘脂类代谢、精氨酸生物合成、赖氨酸降解、丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代谢、甘油磷脂代谢和嘧啶代谢等代谢通路的25种代谢物有显著回调趋势；参GSI-IX苓白术散治疗UC的47个核心靶点参与了MAPK信号通路、TNF信号通路、Toll样受体信号通路、脂质和动脉粥样硬化、炎症性肠病、Th17细胞分化等。整合分析显示甘油磷脂代谢和嘧啶代谢是参苓白术散治疗UC的关键代谢途径。结果表明参苓白术散可以通过调节结肠代谢物改善结肠黏膜形态，调控炎症相关核心靶基因降低炎症水平，及缓解机体脂质代谢紊乱发挥治疗UC的作用。

研究目的:EGFR突变阳性非小细胞肺癌患者,脑转移的发生率高,脑部放疗是脑转移灶的标准治疗方案,根据指南推荐,EGFR-TKI是EGFR突变非小细胞肺癌脑转移患者的一线治疗方案。目前,在EGFR-TKI治疗方案的基础上,脑部放疗早期介入所带来的疗效与安全性仍存在争议,本文通过meta分析评估在EGFR突变非小细胞肺癌脑转移患者中,早期脑放疗联合EGFR-TKI与单独使用EGFR-TKI治疗的疗效及安全性,为此类患者的最佳治疗方案提供理论依据。方法:检索在Pubmed、Embase、Web of Science、Cochrance library、Scopus、OVID、知网、万方、维普、中国生物医学文献数据库(CBM)等数据库中发表的关于对比早期脑放疗+EGFR-TKI联合治疗与EGFR-TKI单药治疗在EGFR突变非小细胞肺癌脑转移患者中疗效与安全性的相关文献。检索时限为自数据库建库至2022年12月31日。采用纽卡斯尔-渥太华量表(Newcastle Ottawa Scale NOS)进行文献质量评价,主要结局指标是两组间的总生存期(OS)和颅内无进展生存期(iPFS),两者均以风险比(HR)衡量,次要结局指标为不良事件(AEs),以危险比(RR)衡量,95%CI为置信区,运用Rev Man5.3软件及STATA14.0对数据进行meta分析。结果:共纳入18篇回顾性研究,总计2119例相关患者。其中16篇文献报告了OS,14篇文献报告了iPFS,2篇文献报告了不良反应;Meta分析结果如下:1、对比EGFR-TKI单药治疗,早期脑放疗+EGFR-TKI联合治疗在OS(HR:0.87,95%CI:0.76-Y-27632供应商0.99,p=0.04)及iPFS(HR:0.7,95%CI:0.57-0.86,p=0.0005)方面都有明显获益,结果均有统计学意义;2、在不良反应上,早期脑放疗+EGFR-TKI联合治疗更有可能导致神经系统不良反应(RR:18.63 95%CI:2.81-123.73,p=0.002),而在乏力、皮疹、腹泻方面,分析结果提示两组间无统计学意义(p>0.05)。3、亚组分析结果表明:在奥希替尼治疗组,对比早期脑放疗+奥希替尼联合治疗,奥希替尼单独治疗在OS(HR:1.44,95%CI:0.94-2.22,p=0.1)及iPFS(HR:1.10,95%CI:0.76-1.6,p=0.61)上倾向于获益,但p>0.05,不具备统计学意义。使用第一代、第二代EGFR-TKI的患者中,联合治疗能获得更长的OS(HR:0.83,95%CI:0.72-0.95,p=0.007)及iPFS(HR:0.65,95%CI:0.53-0.80,p<0.0001),结果具备统计学意义。结论:与EGFR-TKI单药治疗相比,早期脑放疗+EGFR-TKIs联合治疗能获得更长的OS及iPFS,降低EGFR突变非小细胞肺癌脑转移患者的死亡风险,同时,联合治疗组的患者更有可能出现神经系统不良反应,在乏力、皮疹、腹泻方面,结果无MCC950供应商统计学意义;使用奥希替尼的患者中,单独使用奥希替尼治疗倾向于更长的OS及iPFS,但Medial medullary infarction (MMI)结果并不具备统计学意义。

为明确青海地区香茶藨子的种子成分，本研究以香茶藨子种子为研究材料，对其主要内含物质、氨基酸和脂肪酸进行测定与分析，并将香茶藨子种子与6种东北地区茶藨子种子中的氨基酸和脂肪酸作对比分析，同时将其与4种青海当地野生茶藨子、产油林果及Imidazole ketone erastin溶解度产油农作物的脂肪酸进行了对比分析。结果表明：(1)香茶藨子种子的蛋白质含量较高，为10.90 g/100 g。(2)香茶藨购买Torin 1子种子含有17种氨基酸，总含量为9.51 g/100 g,其中谷氨酸、天冬氨酸和精氨酸含量较高，分别为1.78、1.07、0.Repeated infection92 g/100 g,但香茶藨子种子的多种氨基酸含量低于6种东北地区茶藨子种子的氨基酸含量。(3)香茶藨子种子含有13种脂肪酸，其中亚油酸和α-亚麻酸含量较高，分别为40.50%、28%;对比不同品种茶藨子、产油林果及产油农作物种子中脂肪酸成分及含量发现，香茶藨子种子中的α-亚麻酸含量最高，为28%。本研究结果可为青海地区香茶藨子的开发和利用提供参考依据。

研究背景:随着经济发展和生活方式变化,全球糖尿病患者数量不断上升,年轻群体中糖尿病的患病率也呈上升趋势;糖尿病存在多种类型,近年来科技水平的进步使糖尿病各型之间的鉴别诊断更加便捷和精准。其中,青少年发病的成年型糖尿病(MODY)作为一种单基因糖尿病在年轻群体糖尿病中占一定比例.MODY存在多个亚型,每个亚型具有相关的独特致病基因,其中MODY 7型糖尿病的致病基因为一种锌指转录因子KLF11,KLF11的GW-572016表达产物可以与胰岛素启动子结合以促进胰岛素基因的表达,KLF11缺陷是青少年发病的成年型糖尿病7型(MODY7)的病因。KLF11基因突变鲜有报道,迄今为止,KLF11新位点突变c.1381C>T的临床特点与功能研究无相关报道,本研究针对此突变进行家系临床特点分析及基因功能验证,为特殊类型糖尿病的临床诊疗提供理论和实践指导。研究方法:收集先证者及其家系中部分成员的临床资料,对先证者、先证者的父母、先证者患糖尿病的一位弟弟进行全外显子基因测序以大体获得家系中存在的突变基因及突变位点,同时进行位点验证以判断先证者携带突变基因的来源。根据关键可疑Weed biocontrol致病的突变基因构建野生型及突变型质粒,进行质粒转染,通过蛋白质印记、实时PCR用来分析突变基因自身表达的变化;通过双荧光素酶报告基因实验分析基因突变后对胰岛素启动子活性的影响;通过葡萄糖刺激的胰岛素分泌实验(GSIS)用来分析在高浓度或低浓度葡萄糖刺激下,携带KLF11野生型或突变型质粒的β细胞系中胰岛素分泌量的差异。使用ImageJ软件对蛋白电泳条带图进行灰度值的测定并得到相应数值;使用Prism9软件对所有细胞实验数据进行分析并制作图表,P<0.05被认为差异具有统计学意义。研究结果:全外显子基因测序提示先证者存在KLF11(c.1381C>T)基因杂合突变,属于新位点突变,为无义突变,导致第461位编码精氨酸的密码子变为终止密码子,临床意义未明确。先证者的母亲同样存在此基因的杂合变异,先证者的父亲及患糖尿病的弟弟未发现此突变。此外在先证者的母亲及先证者的弟弟还发现HNF-1α基因突变;先证者、先证者的母亲还同时存在CCR5基因突变,先获悉更多证者、先证者的母亲、先证者患有糖尿病的弟弟还存在NPHP4基因突变。使用携带野生型和突变型KLF11基因的质粒转染MIN6细胞(小鼠胰岛β细胞瘤细胞)后进行蛋白电泳,发现KLF11自身蛋白合成减少;进一步进行浓度梯度的质粒转染,此现象仍明显存在。使用携带野生型和突变型KLF11基因的质粒转染293A细胞进行双荧光素酶基因报告试验,发现KLF11(c.1381C>T)对胰岛素启动子的转录激活作用较KLF11野生型下降。此外,利用胰岛β细胞研究KLF11(c.1381C>T)在高浓度及低浓度葡萄糖环境下分泌胰岛素的量是否发生变化,实验结果提示KLF11突变后可导致MIN6细胞分泌胰岛素量下降,且在葡萄糖浓度较高时胰岛β细胞中胰岛素分泌量下降更明显。研究结论:本研究涉及KLF11新位点突变c.1381C>T,此突变与该家系中糖尿病的发生(先证者及母亲一方)相关。细胞实验证明该突变使KLF11对胰岛素基因的转录促进作用减小;存在该突变时,胰岛β细胞分泌胰岛素的能力下降,可导致先证者糖尿病的发生。