Author: admin

目的 探讨产前应激（PS）对子代大鼠心脏代谢物轮廓变化的影响，分析关键差异信号通路中关键差异物的潜在作用。方法构建产前束缚应激大鼠模型，采用UHPLC-Q-TOF/MS分析法检测对照组和PS组子代大鼠心脏组织中代谢物轮廓的变化，通过KEGG通路注释与分析，筛选出关键信号通路的代谢差异物并定量其表达水平，进而推测这些关键分子在PS对子代大鼠心脏组织影响的潜在功能。结果 与对照组相比，PS组子代大鼠心脏组织中显著变化的信号通路包括氨基酸的生物合成、嘌呤代谢、嘧啶代谢、丙氨酸/天冬氨酸盐和谷氨酸代谢、cAMP信号通路、精氨酸的生物合成、GABA能突触、谷氨酸能突触、尼古丁成瘾和肌动蛋白细胞骨架调节。其中富集在嘌呤代谢、嘧啶代谢和精氨酸的生物合成通路中的L-谷氨酰胺、假尿嘧啶、尿酸、黄嘌呤、2′-脱氧腺苷5′-单磷酸、胞氨酸3′-单磷酸、胞氨酸5surface biomarker‘-单磷酸水平显著上调，精氨琥珀酸水平显著下调。结论PS导致子代大鼠心脏组织中L-谷氨酰胺、假尿嘧啶、尿酸、黄嘌呤异常变化，PS可能是Smoothened Agonist核磁子代大GDC-0068试剂鼠心血管疾病发病的高危因素。

1弥漫性大B细胞淋巴瘤铜死亡相关长链非编码RNAs预后风险模型构建研究背景:弥漫性大B细胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma,DLBCL)是最常见的成人非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma,NHL),占初诊NHL患者的25%-30%。免疫化疗时代,尽管一线R-CHOP方案显著改善了 DLBCL患者的生存状态,但由于DLBCL的高度异质性,仍有约40%的患者对标准一线化疗方案治疗反应不佳。国际预后指数(international prognostic index,IPI)评分为DLBCL患者预后评估提供了临床可用的标准,但未考虑肿瘤微环境对DLBCL患者预后的影响,不能满足DLBCL患者最佳预后管理需求。因此,探索DLBCL发生发展的分子机制,寻找新的生物标志物,建立更加精准的预后模型,对改善DLBCL患者预后具有重要意义。铜死亡(cuproptosis)是一种铜依赖的程序性细胞死亡方式,与线粒体呼吸密切相关。铜死亡与多种肿瘤免疫细胞浸润密切相关,在多种肿瘤发生、发展和转移过程中发挥着关键作用。研究显示,血清铜含量是淋巴瘤患者的独立预后因素,与肿瘤活动度密切相关。铜化合物能够诱导体外淋巴瘤细胞发生细胞凋亡,并抑制小鼠模型中淋巴瘤的生长。然而,铜死亡在DLBCL发生发展过程中的作用机制、生物学功能和肿瘤微环境的相互作用仍未完全阐明。长链非编码RNAs(long noncoding RNAs,lncRNAs)是一类转录长度超过200个核苷酸的非编码RNAs,介导肿瘤的发生和转移。目前越来越多研究表明lncRNAs与DLBCL患者预后密切相关,但大多数lncRNAs的预测性能并不理想。铜死亡相关的lncRNAs在急性髓系白血病、肝细胞癌等恶性肿瘤的发生、转移和耐药中发挥着重要的作用。然而,铜死亡相关的lncRNAs在DLBCL发病中的作用机制尚未阐明。因此,深入研究铜死亡相关lncRNAs在DLBCL中的分子机制及临床意义,将有助于开发更为精准的DLBCL预后模型,对评估患者预后和优化治疗决策至关重要。研究目的:1.筛选DLBCL铜死亡相关预后lncRNAs并构建预后模型。2.结合铜死亡相关lncRNAs预后模型及临床特征构建列线图。3.探索铜死亡预后相关lncRNAs潜在的生物学功能及分子机制。研究方法:1.从肿瘤基因组图谱数据库中收集DLBCL的转录组数据和临床信息。从基因表达综合数据库中下载GSE10846数据集的转录组和临床信息。通过perl语言脚本得到信使RNA和lncRNA表达矩阵。2.通过查找和阅读相关文献,获得10个铜死亡相关的基因,对lncRNAs和铜死亡相关基因进行Pearson相关性分析,筛选出铜死亡相关lncRNAs。3.将铜死亡相关lncRNAs与生存资料合并,通过进行单因素Cox、Lasso回归和多因素Cox分析,筛选出7个铜死亡相关lncRNAs并构建风险预后模型。通过计算每位患者风险评分,采用风险评分的中位数作为分界值,将DLBCL患者进一步分为高风险组和低风险组,通过Kaplan-Meier生存曲线、主成分分析评估模型的预测能力,并在GSE10846数据集进行内部验证,在肿瘤基因组图谱数据集进行外部验证。将风险模型与临床特征相结合绘制列线图,用校正曲线和受试者工作特征曲线评估其预测能力。4.通过基因本体论和京都基因与基因组百科全书分析对高风险组和低风险组之间差异表达基因进行通路富集分析。通过单样本基因集富集分析、ESTIMATE算法分析评估免疫细胞在DLBCL患者高、低风险组之间的差异。5.通过药物敏感性分析预测对治疗DLBCL有潜在疗效的靶向药物。研究结果:1.本研究识别DLBCL铜死亡相关预后lncRNAs并构建了由7个铜死亡相关lncRNAs(LINC00294、RNF139-AS1、LINC00654、WWC2-AS2、LINC00661、LINC01165和LINC01398)构成的DLBCL预后模型。2.DLBCL铜死亡相关lncRNAs预后模型能有效区分DLBCL高、低风险组患者。高风险组患者的生存时间短于低风险组患者。该模型风险评分参与构建的列线图具有良好的生存预测能力。该模型风险评分是DLBCL患者的独立预后因素,并不受临床分期、年龄、性别的影响。3.免疫细胞浸润相关性分析揭示调节性T细胞、中性粒细胞、γδT细胞、肥大细胞、Th2细胞和嗜酸性粒细胞在DLBCL高风险组患者中明显增加。4.功能富集分析揭示高、低风险组间差异表达基因主要富集在磷脂代谢途径、细胞碳水化合物代谢途径、碳水化合物生物合成过程的调控、初级胆汁酸生物合成途径、活性氧应答、丝裂原活化蛋白激酶信号通路、缺氧诱导因子1信号通路、Ras信号通路等功能通路。5.药物敏感性分析揭示AKT抑制剂Ⅷ、硼替佐米、克唑替尼、苯乙双胍、长春瑞滨和乙胺嘧啶在DLBCL患者高风险组和低风险组之间的IC50均具有统计学差异。与DLBCL低风险组患者相比,高风险组患者对AKT抑制剂Ⅷ、硼替佐米、克唑替尼和苯乙双胍的敏感性更弱,对长春瑞滨和乙胺嘧啶的敏感性更强。结论:1.本研究构建了一个由7个铜死亡相关的lncRNAs(LINC00654、LINC00294、LINC00661、LINC01165、LINC01398、RNF139-AS1、WWC2-AS2)组成的 DLBCL 风险预后模型,有助于提高DLBCL患者预后评估的准确性。2.铜死亡相关lncRNAs风险预后模型与DLBCL肿瘤微环境中的免疫细胞浸润类型及丰度密切相关,并参与肿瘤免疫抑制性微环境的形成。3.DLBCL患者高、低风险组间差异表达基因主要富集在信号转导、细胞代谢、炎症浸润和免疫失衡等多种信号通路上。4.DLBCL高风险组患者对大多数化疗药物耐药,但对长春瑞滨和乙胺嘧啶更敏感,有潜力成为DLBCL患者的新型靶点治疗药物。2弥漫性大B细胞淋巴瘤铜死亡相关亚型识别及预后模型建立研究背景:弥漫性大B细胞淋巴瘤是一组侵袭性淋巴瘤类型,在形态学、遗传学和临床表现等方面具有高度异质性,这导致患者预后差异较大。目前已发现多种DLBCL的分子亚型与预后显著相关,也建立了多种基于分子突变类型的分类方法,但其预测性能仍具有一定的局限性。因此,寻找更全面有效的生物学标志物建立预后模型,更早更精准的识别高危患者,对提高DLBCL患者生存率、改善DLBCL患者生活质量具有重要意义。铜是所有生物必不可少的辅助因子,正常情况下处于动态平衡状态,过量铜离子在多种恶性肿瘤中发挥抗肿瘤作用。铜死亡(cuproptosis)是铜依赖的线粒体细胞死亡方式,与多种肿瘤进展和预后密切相关。研究显示,血清铜含量与淋巴瘤患者预后密切相关,铜过量可诱导DLBCL细胞死亡。然而,铜死亡相关基因在DLBCL中的作用及预后价值尚不明确。因此,深入探究铜死亡相关基因在不同的DLBCL分子亚型中的作用机制,将有助于DLBCL患者的早期诊断及精准治疗。研究目的:1.鉴定DLBCL铜死亡相关亚型,探究亚型间临床特征和免疫微环境差异。2.筛选DLBCL铜死亡相关亚型间差异表达基因并构建预后模型。3.探索DLBCL铜死亡相关亚型间差异表达基因潜porcine microbiota在的生物学功能和分子机制。研究方法:1.从基因表达综合数据库中下载DLBCL数据集:GSE11318数据集、GSE10846数据集的临床信息和表达数据。通过查找和阅读相关文献,获得10个铜死亡相关的基因。从MSigDB中获取癌症hallmark基因集。2.基于10个铜死亡相关基因在GSE11318数据集中的表达谱,通过一致性聚类分析得到DLBCL两个亚型。通过R软件对两个亚型进行预后、临床特征和免疫浸润微环境差异分析。通过limma分析筛选出DLBCL铜死亡相关亚型间差异表达基因,使用GSEA对其进行基因本体论分析和癌症hallmark富集分析。3.使用GES11318数据集作为训练集,使用GSE10846数据集作为验证集。通过单因素Cox分析和Lasso回归分析,筛选出5个亚型间显著差异表达基因,并构建预后模型。通过计算每位患者风险评分,采用风险评分中位数作为分界值,将患者分为高风险组和低风险组。同时利用Kaplan-Meier生存曲线、受试者工作特征曲线、临床特征与风险评分相关性分析、独立预后分析评估该预后模型的预测能力。4.通过单样本基因集富集分析得到GSE11318数据集中每个DLBCL患者在hallmark中的活性,利用Wilcoxon秩和检验筛选出高、低风险组之间差异活性通路。通过ESTIMATE和CIBERSORT算法评估高、低风险组中免疫浸润情况与免疫细胞比例。5.通过肿瘤免疫功能障碍和排斥反应评分对DLBCL患者进行免疫评分,比较DLBCL高、低风险组患者潜在免疫治疗效果。研究结果:1.使用GSE11318数据集的10个铜死亡相关基因表达谱进行一致性聚类分析,基于最佳聚类K=2,识别出DLBCL存在两个潜在的分子亚型。DLBCL两个分子亚型间存在显著生存差异,亚型2相比较亚型1预后较差。DLBCL患者的临床分期、年龄与铜死亡相关亚型显著相关,基质评分、免疫评分和肿瘤纯度在两个亚型之间无统计学差异。免疫炎症相关因子CXCL9、CXCL10和PRF1,免疫清除相关因子CCL2、ENTPD1、LGALS1和TGFBR2在两个亚型之间有显著差异。DWnt-C59价格LBCL铜死亡相关亚型间差异表达基因主要富集到免疫反应、糖酵解、炎症反应等相关通路上。2.本研究获得5个与DLBCL患者总生存时间显著相关的亚型间显著差异表达基因(CDKN2A、KCNK12、SA CS-AS1、LMO2 和HMCN1),并构建 DLBCL 预后模型。3.DLBCL亚型间显著差异表达基因预后模型能有效区分DLBCL高、低风险组患者。DLBCL高风险组患者的生存时间短于低风险组患者。风险评分是DLBCL患者的独立预后因素。4.DLBCL患者高、低风险组间差异通路主要富集于缺氧、氧化活化、氧化磷酸化相关信号通路。免疫评分在高、低风险组中BMS-354825小鼠无统计学差异。ESTIMATE评分在高、低风险组中有显著差异,ESTIMATE评分随着风险评分的增加而降低。原始B细胞、静息状态NK细胞在高风险组浸润比例较高,巨噬细胞M0和静息状态肥大细胞在高风险组浸润比例较低。5.根据肿瘤免疫功能障碍和排斥反应评分的正负,将DLBCL患者对应分为对免疫治疗无反应组和对免疫治疗有反应组。对免疫治疗有反应组的风险评分显著高于对免疫治疗无反应组,而较高的风险评分与样本的数目无关。无论是在对免疫治疗有反应组还是在对免疫治疗无反应组中,高风险组和低风险组患者之间都存在显著生存差异,且高风险组患者生存时间明显小于低风险组。研究结论:1.本研究通过对DLBCL患者进行一致性聚类分析鉴定两种DLBCL铜死亡相关亚型来表征DLBCL的异质性。2.本研究构建了一个由5个亚型间显著差异表达基因(CDKN2A、KCNK12、SA CS-AS1、LMO2和HMCN1)组成的DLBCL风险预后模型,有助于提高DLBCL患者预后评估的精准性。3.DLBCL高、低风险组间差异通路主要富集于缺氧、氧化活化、氧化磷酸化等相关信号通路。DLBCL亚型间显著差异表达基因预后模型与DLBCL患者免疫细胞浸润具有显著相关性。4.DLBCL亚型间显著差异表达基因预后模型适用于所有患者,高风险组患者可以通过免疫治疗提高DLBCL患者的总体生存率。

<正>近来越来越多免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitorNavitoclax细胞培养s,ICIs）在我国获批肺癌适应症上市，PD-1抑制剂免疫治疗在非小细胞肺癌治疗领域的应用越来越广泛。在免疫治疗给非小细胞肺癌驱动基因阴性的患者带来极大生存获益的同时，也伴有免疫相Cell Culture关性不良反应（immune-related AEs,irAEs）的发生，如免疫相关性肺炎、皮肤毒性、消化道毒性等~([1])。其中，皮肤系统毒性是ICIs最常见的irAE之一~([2])。PF-03084014抑制剂虽然irAEs的总体发生率比较低，但也可导致严重后果，其中反应性毛细血管增生症（reactive cutaneous capillary endothelial proliferation,RCCEP）的发生时有报道~([2])。RCCEP是一种常见发生于皮肤的irAE~([3-4])，以真皮层毛细血管增多和毛细血管内皮细胞增生为病理学特征，临床研究中，RCCEP的发生率为77.6%~([5])。而检索国内外文献发现，关于RCCEP的临床干预相关报道较少，多是关于PD-1抑制剂所致RCCEP的病例报道。本文将从RCCEP的现状及临床干预进行综述，报道如下。

目的：研究益肾逐瘀汤联合中药外敷治疗前列腺增生伴膀胱过度活动症的疗效及机制。方法：选取2022年7月至2023年4月广西中医药大学第一附属医院泌尿外科收治的前列腺增生伴膀胱过度活动症患者90例，随机分为常规药物组、中药外敷组与益肾逐瘀汤组，每组各30例。三组均给予常规药Bemcentinib物（托特罗定）治疗，中药外敷组在托特罗定治疗的基础上给予中药敷贴于神阙关元穴，益肾逐瘀汤组在托特罗定治疗的基础上给予中药外敷联合益肾逐瘀汤浓缩丸剂口服治疗。治疗2周后比较三组患者治疗有效率，治疗前后的最大尿流率（maximum flow rate， Qmax）、尿量（urine volume，VV），国际前MAPK抑制剂列腺症状评分（international prostate symptventriculostomy-associated infectionom score，IPSS）、膀胱活动过度症评分（overactive bladder syndrome score，OABSS），前列腺小体外泄蛋白（prostatic exosomal potein，PSEP）、血液流变学[全血高切黏度（high blood viscosity，HBV）、全血低切黏度（low blood viscosity，LBV）]和血清性激素[促黄体生成素（Luteinizing hormone，LH）、睾酮（testosterone，T）]的水平。结果：常规药物组、中药外敷组与益肾逐瘀汤组治疗总有效率分别为73.33%、90.00%、96.67%，益肾逐瘀汤组显著高于常规药物组（P＜0.05）。治疗后三组患者Qmax、VV均显著升高，并且益肾逐瘀汤组显著高于常规药物组、中药外敷组（P＜0.05）。治疗后三组患者IPS、OABSS评分均显著降低，并且益肾逐瘀汤组显著低于常规药物组、中药外敷组（P＜0.05）。治疗后三组患者PSEP、HBV、LBV、LH水平均显著下降，T水平显著升高，益肾逐瘀汤组PSEP、HBV、LBV、LH水平显著低于常规药物组、中药外敷组，T水平显著高于常规药物组、中药外敷组，差异均有统计学意（P＜0.05）。结论：益肾逐瘀汤联合中药外敷治疗前列腺增生伴膀胱过度活动症效果满意，可提高治疗总有效率，并改善患者血流流变学、促进性激素水平处于平衡状态，促进患者康复。

苯丙烷代谢是植物最重要的次生代谢途径之一,产生类黄酮和木质素两类最主要的分支代谢产物。已有研究报道,苯丙烷代谢途径调控类黄酮和木质素水平,影响作物耐热性。目前,关于其如何调控的生理分子基础并不清楚。为此,本研究通过分析高温如何影响苯丙烷代谢关键酶和代谢产物,以及其与育性指标之间的关系,明晰苯丙烷代谢调控耐热性的生理基础,并进一步探究了涉及类黄酮和木质素合成的5个关键基因在水稻高温胁迫响应中的功能,为解析苯丙烷代谢途径调控水稻耐热性的分子机制奠定基础。具体结果如下:1、以前期筛选的4份抗性材料N22、GLA15、SDWG005、QLY681和四份敏感材料LYP9、YLY900、YLY1、MH101为水稻试验品种,在减数分裂期设置常温(CK)和高温(HT)处理。HT显著降低水稻花粉活力和颖花受精率,SDWG005降幅分别为8.0%和7.9%,而MH101降幅最大,分别达到39.4%和63.5%。HT显著增加颖花中肉桂酸-4-羟化酶和4-香豆酸辅酶A连接酶活性,以及木质素、总黄酮和总酚的含量,且抗性品种增幅高于敏感性品种。相关性分析表明,HT下花粉活力与木质素含量强相关,而木质素含量与总黄酮含量强相关。高温下木质素积累水平低,总黄酮含量较低,可能是敏感性品种高温受害的一个重要因素。2、极端抗感品种SDWG005和MH101高温下的苯丙烷代谢响应水平存在显著差异,SDWG005小穗黄酮和木质素相比MH101受高温显著诱导积累。进一步分析显示,HT下SDWG005能够增加或维持不同形selleckchem GSK1120212态过氧化物酶活性,具有较高抗氧化酶活性,H_2O_2和丙二醛含量积累量少。HT下SDWG005颖花中淀粉积累水平更高,酸性转化酶rheumatic autoimmune diseases、蔗糖合酶及ATPase基因的表达量显著增加。结果表明,苯丙烷代谢通过调节抗氧化酶活性,影响蔗糖代谢和能量产生效率,增强耐热性。3、qPCR结果表明,OsCHS1、OsF3H、Os CCR14和Os CCR17受高温和激素诱导上调表达。亚细胞定位结果表明,Os CCR14和Os CCR17蛋白主要定位于水稻细胞质和细胞核中。与野生型中花11相比,苗期高温处理下,oschs1、osdfr、osccr14和osccr17叶片干枯严重,绿色叶面积小,存活率显著低于野生型中花11;在生育期,oschs1花药ROS水平显著增加,导致严重败育,显著降低CK和HT处理下颖花受精率;HT处理下osf3h、osdfr和oscc寻找更多r17的花药ROS水平显著增加,降低了osdfr的花粉活力、osf3h的颖花受精率、osccr17的花粉活力和颖花受精率,而osccr14的花药ROS水平、花粉活力和颖花受精率与中花11均无显著差异。PAL、C4H和4CL酶活性测定结果暗示,Os CHS1、Os F3H、Os DFR、Os CCR14和Os CCR17基因突变干扰了颖花中苯丙烷代谢途径对高温胁迫的响应。Os CCR14和Os CCR17过表达转基因拟南芥,增加了植物的耐热性。以上结果表明,Os CHS1、Os F3H、Os DFR和OsCCR17参与调控水稻耐热性。

目的：采用4-乙烯基环己烯二环氧(VCD)建立早发性卵巢功能不全(POI)小鼠模型，探讨人脐带间充质干细胞(HUMSCs)改善小鼠viral hepatic inflammation卵巢功能的作用机制。方法：选取连续14d动情周期正常的ICR雌性小鼠随机分为对照组、模型组和治疗组各10只。模型组和治疗组连续20d腹腔注射VCD(160mg/kg)建立POI模型，对照组连续20天腹腔注射等量芝麻油。对治疗组连续两日注射人脐带间充质干细胞(10~6/ml)0.2ml/只/d,对模型组注射等剂量生理盐水，D 21检测各级卵泡数量、闭锁卵泡数量、血清雌二醇(E_2)、促卵泡生成素(FSH)、抗穆勒管激素(AMH)水平，卵巢组织铁含量、丙二醛(MDA)和谷胱甘肽(GSH)水平，卵巢组织SCL7A11、GPX4、ACSL4、DMT1蛋白表达水平。结果：与模型组相比，治Tezacaftor试剂疗组体重升高，动情周期长度缩短，卵巢形态改善，卵泡数增多，闭锁卵泡数减少，血清E_2、FSH水平提高，AMH水平减少，卵巢组织铁含量下降，MDA含量下降、GSH水平提高，卵巢组织SCL7A11、GPX4、DMT1蛋白表达水平均升高，ACSL4蛋白表达水平降低(均P<0.05)。结论：HUMSCs可以通过抑制卵巢中铁死亡GW-572016化学结构从而改善VCD致POI小鼠的卵巢功能。

目的：探讨原发性血小板增多症（ET）患者的突变基因与临床特征的关系。方法：对2018年10月至2022年3月69例ET患者的临床资料进行回顾性分析。将患者按突变的驱动基因类型分为JAK2Microtubule Associat抑制剂组、CALR组与三阴性组，对3组患者的性别、年龄、心血管危险因素、血栓、脾肿大、血常规、凝血状态进行分析。结果：69例ET患者中，46例伴随JAK2基因突变，14例伴随CALcomplimentary medicineR基因突变，8例为三阴性，1例伴随MPL基因突变。3组患者的年龄、性别无显著差异（P>0.05）。JAK2组血栓率最高，为26.09%(12/46)，三阴性组为12.5%(1/8),CALR组无血栓事件。JAK2组伴随脾肿大发生率最高，为34.78%(16/46)，而三阴性组无脾肿大发生。JAK2组的白细胞数为（9.00±4.86）×109/L，显著高于CALR组的（6.03±2.32）×109/L(P<0.05)。JAK2组的血红蛋白含量为（148.43±18.79）g/L，显著高于三阴性组的（131.00±15.17）selleck产品g/L(P<0.05)。JAK2组的红细胞压积为（0.44±0.06）%，亦显著高于三阴性组的（0.39±0.05）%(P<0.05)。JAK2组血小板数为（584.17±175.77）×109/L，显著低于CALR组的（703.07±225.60）×109/L(P<0.05)。JAK2组和三阴性组纤维蛋白原含量分别为（2.64±0.69）g/L和（3.05±0.77）g/L，均显著高于CALR组的（2.24±0.47）g/L(P<0.05,P<0.01)。三阴性组活化部分凝血活酶时间为（28.61±1.99）s，较CALR组的（31.45±3.35）s显著降低（P<0.05）。结论：不同驱动基因突变ET患者的血细胞计数与凝血状态存在差异。与CALR组相比，JAK2组血栓率、白细胞数和纤维蛋白原含量均显著升高，而血小板数显著降低；与三阴性组相比，JAK2组脾大发生率和红细胞压积显著升高；与CALR组相比，三阴性组的纤维蛋白原含量显著升高、活化部分凝血活酶时间显著降低。

背景:白纹伊蚊(Aedes albopictus)是登革热、寨卡病毒病和基孔肯雅热等蚊媒传染病的重要传播媒介,给世界范围内的人类健康造成重大负担。主要依赖化学杀虫剂的媒介控制是蚊媒传染病预防控制的主要策略。然而,化学杀虫剂的滥用已经导致蚊虫广泛的抗药性问题,尤其是对最常用的拟除虫菊酯类杀虫剂的抗药性,Unlinked biotic predictors阻碍了世界范围内多个地区对蚊媒的有效控制。目前,关于蚊虫抗药性的研究多是在野外监测下对杀虫剂抗性的多因素回顾性分析,从而难以阐明特定蚊虫对单一杀虫剂的抗性演化、适合度代价及其媒介能量影响。目的:1.选择作为拟除虫菊酯类杀虫剂代表性药物的溴氰菊酯单一变量因素来研究白纹伊蚊对溴氰菊酯抗性演变的规律和机制,筛选抗药性产GSK1349572试剂生的分子标志物;2.对白纹伊蚊溴氰菊酯抗药性产生的分子靶标进行功能验证,阐明抗性产生的分子机制并研发精准敏感的白纹伊蚊种群抗药性监测的分子检测方法;3.研究抗性机制在白纹伊蚊对溴氰菊酯产生适合度代价的贡献,评估抗性演变、适合度代价对登革病毒(Denguevirus,DENV)媒介能量的综合影响。方法:本研究利用溴氰菊酯对实验室白纹伊蚊敏感品系进行抗性筛选,通过对抗性筛选过程中不同筛选代次的抗性水平监测以及靶标抗性和代谢抗性的检测,分析白纹伊蚊对溴氰菊酯抗性演变的规律和机制。利用CRISPR/Cas9技术和遗传回交实验对抗性产生的分子靶标进行体内功能的验证,通过计算机蛋白建模和靶标基因转录水平检测阐明分子靶标对抗性产生的具体机制。通过量化对比分析不同抗性机制对适合度代价的贡献,并利用媒介能量公式系统地探讨白纹伊蚊对溴氰菊酯抗性演化和适合度代价对Ⅱ型登革病毒(DENV-2)传播的综合影响。结果:利用溴氰菊酯对敏感品系加压筛选至第30代,观察到白纹伊蚊对溴氰菊酯抗性的演变呈现出先缓后快的趋势,并且在白纹伊蚊体内验证了电压门控钠离子通道(voltage-gated sodium channel,VGSC)F1534S突变的引入可以导致敏感品系产生溴氰菊酯抗性,回复突变可以恢复杀虫剂敏感性。F1534S突变导致的抗性表型与钠通道对杀虫剂结合力的下降以及VGSC基因转录水平的下降有关。此外,在野外采集的白纹伊蚊抗性种群中也检测到F1534S突变。基于以上的结果,开发了一种基于F1534S突变应用于白纹伊蚊种群抗性监测的分子检测方法。分离鉴定出代表不同抗性机制的实验室品系,比较代表不同抗性机制的实验室品系的抗性水平和适合度代价。结果发现抗性产生初期出现的F1534S突变杂合不仅能赋予白纹伊蚊种群高水平抗性,并且无购买LGX818显著的适合度代价,导致种群抗性的迅速扩散。由于F1534S突变纯合的适合度代价显著,种群演化出适合度代价较小的I1532T突变以适应筛选压力;随着抗性演化,无显著适合度代价且介导高抗表型的代谢抗性可能会发挥其优势作用。此外,我们发现抗性品系在媒介能量公式中与适合度代价相关的参数降低了其媒介能量,然而抗药性导致的杀虫剂暴露后的高媒介密度逆转了适合度代价带来的劣势,使得抗性品系对DENV-2的媒介能量高于敏感品系。其中,代谢抗性主导的抗性品系的媒介能量最高,主要由于其同时具有较高的抗性水平和最低的适合度代价。结论:我们利用代表性杀虫剂溴氰菊酯建立了敏感品系来源的白纹伊蚊抗药性演化模型。白纹伊蚊对溴氰菊酯抗性产生的初期是媒介控制的关键,此时白纹伊蚊VGSC基因F1534S突变发挥重要作用。结合F1534S突变的体内功能验证以及野外抗性种群的检测结果,开发了一种基于F1534S突变应用于白纹伊蚊种群抗性监测的分子检测方法。通过对比分析代表不同抗性机制品系的适合度代价,揭示了白纹伊蚊对溴氰菊酯抗性演化的分子机制。利用媒介能量综合分析抗性水平、适合度代价以及对DENV-2的易感性,发现白纹伊蚊对溴氰菊酯抗性的发展会增大其对登革病毒的传播风险,并且媒介密度的控制仍然是媒介传染病的首要目标。本研究结果将对媒介蚊虫的杀虫剂使用、抗性管理和蚊媒病防控提供科学指引。

扩张型心肌病（DCM）主要病理改变为左心室扩大为主的全心扩大，临床表现为心功能下降、心律失常、血栓栓塞等，甚者可能发生猝死，是难治性心血管疾病之一。临床仍以保守药物治疗为主，但因其无法规避的血压过低等不良反应常难以达到满意预后，而中西医结合治疗可有效改善副作用、提高疗效。研究发现，核转录因子-κB(NF-κB)、腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）、转化生长因GSK1120212子-β(TGF-β)/Smads、Toll样受体（TLR）4/c-Jun氨基末端激酶（JNK）丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶（Akt）等信号通路在DCM的发生发展中起到了关键的调控seed infection作用，且中医方药可通过调控上述信号通路起确认细节到改善心肌纤维化、逆转心室重构、减轻氧化应激、抗炎等多种作用改善DCM，并且因其多靶点、多机制的作用特点具有安全性高、耐受性良好的优势，已经成为当前临床治疗的重要内容。

二郎坪单元是位于北秦岭构造带中部的一个年轻地体，发育了大量的花岗岩类，是研究北秦岭早古生代大陆地壳增生的理想场所。本文对北秦岭构造带太平镇北英云闪长岩-奥长花岗岩体和蛮子营黑云母二长花岗岩体开展了岩石学、年代学、地球化学及Sr-Nd-Hf同位素研究。LA-ICP-MS锆石U-Pb测年表明，太平镇北奥长花岗岩和蛮子营黑云母二长花岗岩的形成时代分别为468.8±2.8Ma和462.2±1.9Ma。太平镇北岩体为高硅(71.79%～78.66%)、富钠贫钾(K_2O/Na_2O=0.27～0.77)的低钾拉斑-钙碱性系列岩石；蛮子营岩体为高硅(72.20%～74.90%)、富钾(K_2O/Na_2O=0.97～1.36)的高钾钙碱性岩石。两者轻重稀土分异均较明显，均具有富集Rb、Ba、Th、U、K等大离子亲石元素，而亏损Nb、Ta、P、Ti等高场强元素的特征。太平镇北岩体和蛮子营岩体具有类似的锆石ε_(Hf)Nucleic Acid Analysis(t)值(奥长花岗岩8.2～1购买Z-IETD-FMK2.7;黑云母二长花岗岩8.9～13.2)、全岩(~(87)Sr/~(86)Sr)_i(奥长花岗岩0.704038～0.705221;二长花岗岩0.703876～0.705371)和全岩ε_(Nd)(t)值(奥长花岗岩1.49～2.03;黑云母二长花岗岩1.68～1.92)。研究表明，太平镇北岩体岩浆源区为玄武质弧下地壳，岩浆结晶分异作用形成英云闪长岩和奥长花岗岩；蛮子营岩体岩浆为早期形成的英云闪长岩部分熔融形成。太平镇北岩体和蛮子营岩体均形成于洋内弧的FUT-175研究购买构造环境，从弧玄武岩到富钠英云闪长岩、奥长花岗岩再到富钾的二长花岗岩，代表了地幔物质经过多阶段岩浆演化形成富硅富钾长英质地壳的过程。综上，认为洋内弧的形成和岩浆演化是北秦岭大陆地壳增生的重要方式之一。