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恶性肿瘤(癌症)是危害人类健康的重大疾病之一,据世界卫生组织最新报道在每十万人中就会有286人患癌,其中有181人死于癌症,根据换算人一生中患癌率可以高达22%。目前常见的医学治疗手段有:临床手术、化疗、放疗等,但是这些手段并不能根除癌症,如:临床手术虽然能有效的切除肿瘤组织,但是这也会加大肿瘤的复发率;化疗和放疗虽然能高效地杀死肿瘤细胞,但是对正常组织的杀伤性也很高,不具有较好的生物安selleck抑制剂全性。最近,光疗法逐渐走进人们的视野中,光疗法分为光热疗法(PTT)和光动力疗法(PDT),它们是一种高效,耐药性小,生物安全性较好的新型治疗方案,可遗憾的是光疗法也存在弊端,光治疗的穿透性不好,用于光治疗的激发光源一般是近红外光,光的穿透深度一般只有1-5 cm,这严重影响了深层次光治疗的效果;为了弥补这一缺点,声动力治疗(SDT)横空出世,相比于光疗法的微创,穿透性差等缺点,声动力疗法是一种无创,穿透深度深(10 cm)的高效治疗手段,它能够更深层次的消除肿瘤。从目前趋势来看,单一的治疗手段已经不再能满足高效治疗肿瘤的要求,除了超声疗法外,化学动力治疗optical fiber biosensor和免疫治疗也是近期备受关注的新型治疗手段。化学动力治疗无需外界能量激发,且具有肿瘤Panobinostat说明书微环境响应特性,能实现对肿瘤的特异性杀伤,具有较好的生物安全性;免疫治疗一般发生在杀伤性治疗之后,通过激起肿瘤的特异性免疫响应来抑制肿瘤的转移和复发,为肿瘤的根本防治提供了希望,以上这些疗法与超声疗法联合治疗往往能发挥出一加一大于二的效果。基于此,本文合成的无机纳米声敏剂,除了能实现优异的超声治疗效果外,还可以进行化学动力学等非外界激发治疗,真正实现肿瘤协同治疗平台的构建。具体内容:(1)通过简单的水热法,利用奥斯瓦尔德熟化原理制备了Co-CeO_2纳米球。该材料的大小和空心结构可通过控制不同的水热时间而得到,空心形貌有助于在超声时产生空化气核提高超声性能。Co-CeO_2本身具有多种纳米酶性质,如:过氧化氢酶性质、过氧化物酶性质(化学动力治疗)、葡萄糖氧化酶性质(饥饿治疗),这都是由于Co~(2+)/Co~(3+)和Ce~(3+)/Ce~(4+)存在的原因。Co-CeO_2还可作为优良的声敏剂,通过Co掺杂调节材料的能带结构,增加了氧空位,提升了声动力性能。此外,超声产生的空穴能氧化GSH降低肿瘤细胞的氧化还原应激。同时铈原子有较高的X衰减系数,使Co-CeO_2具有CT成像造影剂的特性。Co-CeO_2能将CT成像和多种治疗方案协同一体化,大大提升了肿瘤的治疗效果。(2)制备二氧化钼纳米球前驱体,通过氨气氮化反应得到氮化钼多孔纳米球(80 nm)。由于氨气的还原作用,钼从四价降低到三价,而低价有利于芬顿反应(化学动力学),使氮化钼的化学动力学治疗效果远大于二氧化钼。同时氮化钼的禁带宽度能更有效吸收超声能量,ROS产量也大幅度增加。为了进一步提升声生电子与空穴的有效分离,在氮化钼纳米球表面修饰了Pt纳米粒子,实现了电子的转移与ROS的提升。氮化钼的空穴可以氧化还原性谷胱甘肽,进一步防止了电子与空穴的复合,实现较高的电子利用率,进而有较高的声动力治疗效果。该材料易降解,在注射到小鼠体内14天内,经由小鼠粪便尿液排出体外。综上MoN-Pt纳米球能够良好的整合超声治疗和化学动力学于一体进行协同治疗。

目的 探究Cl-amidine对巨噬细胞M1型极化的影响以及其对强直性脊柱炎(AS)的临床指导意义。方法 选择60例AS患者，根据疾病活动度评分将患者分为低AS疾病组和高AS疾病组，同期纳入30例健康受试者作为对照组。EILSA检测三组人群血清PAD4、iNOS和骨形成指标BGP水平，皮尔逊相关系数分析肽酰基精氨酸脱亚胺酶4(PAselleck HPLCD4)Fer-1体内实验剂量、一氧化氮合酶(iNOS)和骨钙素(BGP)的相关性；流式细胞术检测3组人群外周血M1型巨噬细胞(CD68~+CD86~+)比例。培养THP-1单核细胞系，体外诱导为M1型巨噬细胞，期间加入Cl-amidine共孵育，分组为：MHIV- infected0组、M1组、M1+Cl-amidine组，Western blot检测各组细胞PAD4和iNOS蛋白表达水平。RNA-seq检测M1组、M1+Cl-amidine组细胞差异表达基因并进行KEGG分析，Western blot检测JAK3、p-JAK3、STAT5、p-STAT5蛋白表达水平。结果 与对照组相比，低AS疾病组PAD4、iNOS水平升高，BGP水平降低，M1型巨噬细胞比例升高；与低AS疾病组相比，高AS疾病组PAD4、iNOS水平升高，BGP水平降低，M1型巨噬细胞比例升高。PAD4水平与iNOS水平呈正相关，PAD4、iNOS水平与BGP水平呈负相关。与M0组相比，M1组PAD4和iNOS蛋白表达升高；与M1组相比，M1+Cl-amidine组有163个基因表达上调，272个基因表达下调。上调基因主要参与JAK-STAT信号通路。与M1组相比，M1+Cl-amidine组iNOS、p-JAK3/JAK3、p-STAT5/STAT5蛋白表达降低。结论 PAD4和M1型巨噬细胞水平与AS疾病程度呈正相关。PAD4抑制剂Cl-amidine可能通过JAK3-STAT5信号通路抑制巨噬细胞向M1极化，该作用机制有助于AS临床治疗的研究。

目的 调查精神Tamoxifen研究购买分裂症患者的病耻感水平，分析其危险因素。方法 选取2020年1月—2022年3月江西省某医院收治的80例精神分裂症患者为研究对象，采用一般资料调查表、精神疾病内在病耻感调查表、简明精神病评定量表、Herth希望量表对患者进行调查，分析影响精神分裂症患者病耻感水平的危险因素。结果 80例精神分裂症患者的病耻感评分为(2.58±0.54)分；不同住院次数、病程、简明精神病评定量表评分、希望水平的精神分裂症患者病耻感评分比较，差异BI 10773浓度有统计学意义(P<0.05);多因素分析结果显示，住院次数多、病程长、病情严重、希望水平低是影Infectious risk响精神分裂症患者病耻感的危险因素(P<0.05)。结论 精神分裂症患者的病耻感水平较高，可能受患者自身病程长、住院次数多、病情严重程度及希望水平低等危险因素的影响，临床医护人员应针对相关危险因素采取有针对性的措施，以提高患者生活质量。

红树林是由一大批耐盐的红树植物,半红树植物及生活其中的动物微生物所构成的生态系统,也是除珊瑚以外的第二大类资源丰富的海洋生态系统。红树林具有丰富的微生物资源,其中以真菌资源为主。红树林真菌独特的生存环境(高温、高盐、土壤缺氧及周期性海水浸渍等特点),使得红树林真菌代谢机制独特,可产生多种结构新颖复杂的次级代谢产物。这些次级代谢产物在抗肿瘤,抗炎,抑菌和降糖等多方面表现出良好的活性,可能成为潜在的新药先导化合物。这些结构新颖的活性化合物也可能会有助于发现新的疾病靶标,为化学合成提供新的灵感,为新药研发提供更多的选择。综上所述,从红树林真菌资源宝库中寻找结构新颖的活性化合物对新药研发具有重要意义。本文通过HPLC分析和活性评价,筛选了2株来源于中国广东湛江秋茄叶片组织的内生真菌SporormiacePuromycin半抑制浓度ae sp.QQJ-5和阔苞菊根部组织的内生真菌Daldinia eschscholtzii KBJYZ-1,进行次级代谢产物发掘和抗炎活性研究。本研究将两株内生真菌在大米固体培养基中放大培养后,应用硅胶柱色谱法、Sephadax LH-20凝胶柱色谱法和HPLC等方法技术分离单体化合物,并通过1D/2D NMR、UV、IR、MS、CD和ECD计算等技术鉴定化合物结构。本研究共分离鉴定了44个次级代谢产物,其中包括14个新化合物,出新率31.8%。以LPS诱导RAW264.7细胞构建体外炎症模型,筛选部分化合物的抗炎活性。通过Western blot实验初步探究了部分活性化合物的抗炎作用机制。下面是论文的具体章节内容:第一章综述了2014-2023年间来源于红树林真菌的萜类化合物的研究进展,汇总了萜类化合物的类型,结构和药理活性等研究内容,为该类化合物未来的综合开发利用提供参考依据。第二章内容综合应用多种色谱分离方法并结合光谱鉴定技术从菌株Sporormiaceae sp.QQJ-5中分离鉴定了14个化合物(2-1～2-14),包括8个新的异海松烷型二萜sporormiaces A-H(2-1～2-8),以及6个已知化合物:sphaeropsidin C(2-9),(1R,2R)-2-ethenyl-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-2,8,8-trimethyl-1,10-phenanthrenediol(2-10),wentilactone A(2-11),asperolide A(2-12),5-O-methylsulochine acid(2-13),yicathin B(2-14)。第三章内容采用与前一章相同的方法和技术从菌株Daldinia eschscholtzii KBJYZ-1中分离鉴定了29个聚酮和1个倍半萜化合物(3-1～3-30)。其中包括6个新化合物,分别为:dalditone B(3-1),daldinia A-B(3-2～3-3),eschscholin B(3-4),(1S,4S)-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1,4-dio(3-5),daldilene A(3-6)。24个已知化合物:4,9-dihydroxy-1,2,11,12-tetrahydroperylene-3,10-quinone(3-7),(-)-regiolone(3-8),(4S)-4,8-dihydroxy-5-methoxy-α-tetralone(3-9),(4S)-4,5-dihydroxy-α-tetralone(3-10),5-O-methylsclerone(3-11),5,8-diImmediate Kangaroo Mother Care (iKMC)hydroxy-2-methylchromon(3-12),5-hydroxy-8-methoxy-2-methyl-4H-1-benzopyran-4(3-13),7-hydroxy-2,5-dimethylc-hromone(3-14),2,3-dihydro-5-methoxy-2-methylchromen-4-one(3-15),(2R,4R)-3,4-dihydro-5-methoxy-2-methyl-2H-1-benzopyran-4-ol(3-16),1,8-dimethoxynaphthalene(3-17),helicascolide A(3-18),helicascolides D(3-19),(1R,4S,5S,7R,10R,11R)-guaiane-10,11,12-triol(3-20),1-(benzofuran-2-yl)ethan-1-one(3-21),2-hydroxyphenylacetic acid(3-22),1-phenylethane-1,2-diol(3-23),6-methoxycyclohex-3-en-1-one(3-24),R-mevalonolactone(3-25),5-methyl-2-vinyltetrahydrofuran-3-ol(3-26),(1R,2R,3S,4R)-4-[(S)-1-acetoxyethyl]cyclopent-ane-1,2,3-triyltriacetate(3-27),(2R,4S,5S)-hept-6-en-2,4,5-triol(3-28),dalditone A(3-29)和(3E,6S)-3-heptene-1,6Adavosertib生产商-diol(3-30)。第四章以LPS诱导RAW264.7细胞构建体外炎症模型,筛选部分化合物的抗炎活性。结果表明新化合物sporormiaces E(2-5),eschscholin B(3-4)和daldilene A(3-6)具有较好的抗炎活性,可抑制LPS诱导的RAW264.7细胞NO释放,IC_(50)分别为24.5,19.3和12.6μM。选取活性较好且分离量较多的新化合物eschscholin B(3-4)进行了抗炎机制探究。通过Western blot实验发现新化合物eschscholin B(3-4)可有效抑制LPS诱导的RAW264.7细胞中iNOS和COX-2蛋白表达,并可能通过抑制MAPK和NF-κB信号通路激活发挥抗炎作用。

抗生素的发现和广泛应用不仅挽救了无数人的生命,而且在防控畜禽养殖的细菌性疾病中也占有主导地位,然而抗生素的不规范使用,导致抗生素耐药性(AMR)越来越严重。多粘菌素被认为是对抗大多数革兰氏阴性菌感染的最后抗生素,但自2015年以来,我国科学家首次报道了位于质粒上的多粘菌素抗性基因mcr-1,这使得临床治疗更加困难。万古霉素一直被认为是治疗重度MRSA和其他耐药革兰氏阳性菌的最后手段,但是临床上也已经分离出耐万古霉素的金黄色葡萄球菌,因此迫切需要新的策略来解决这些问题。值得关注的是,由于“老药新用”药物开发时间短、安全性高的优点,现已被广泛应用。硝酸芬替康唑在临床上用于对抗真菌感染,其作用机制为抑制真菌细胞膜麦角甾醇的合成,然而硝酸芬替康唑在对抗细菌方面的潜力尚不清楚,基于此,本研究主要进行了如下工作:1.基于全菌的联合筛选及硝酸芬替康唑对大肠杆菌抗菌活性及作用机制的研究利用含有mcr-1基因的多重耐药大肠杆菌E.coli 42,从FDA药物库中初步筛选了以硝酸芬替康唑为代表的可以降低多粘菌素E 8-32倍使用含量的小分子化合物,生长曲线、时间杀菌曲线的结果证明了硝酸芬替康唑和多JNJ-42756493粘菌素E联合具有显著的协同抗菌效果,而且二者联合使用,可以干扰生物被膜。机制探究表明,硝酸芬替康唑直接和MCR-1蛋白发生结合,从而抑制MCR-1的活性;硝酸芬替康唑可以显著增强多粘菌素E破坏大肠杆菌细菌外膜的能力,但是对细菌内膜没有影Medicament manipulation响,进一步探究发现硝酸芬替康唑可以破坏膜电位,和多粘菌素E联合可以抑制ATP的产生从而发挥抗菌活性,此外,外膜成分LPS和外排泵有助于保护细菌免受硝酸芬替康唑的损害。小鼠E.coli 42腹腔感染模型表明硝酸芬替康唑和多粘菌素E联合能够提高小鼠70%的存活率,除此之外,联合治疗还可以降低IL-1β、TNF-α、ALT、AST、CK的水平。2.硝酸芬替康唑对金黄色葡萄球菌抗菌活性及作用机制的研究硝酸芬替康唑除了可以恢复多粘菌素的抗菌活性外,对金黄色葡萄球菌也具有很好的抑菌活性,其MIC为2ug/m L,通过生长曲线和杀菌曲线试验证明硝酸芬替康唑对金黄色葡萄球菌具有很好的抗菌活性,利用结晶紫染色和CLSM方法发现硝酸芬替康唑可以显著抑制MRSA菌株生物被膜的形成;机理研究表明,硝酸芬替康唑通过破坏金黄色葡萄球菌的膜通透性、膜电位,增加膜流动性,从而诱导膜损伤。构建的大蜡螟感染模型表明,硝酸芬替康唑可以在体内发挥显著的抗菌作用。综上所述,硝酸芬替康唑可以增强多粘菌素E的体内外抗菌活性,而且对金PS-341配制黄色葡萄球菌也具有很好的抗菌效果,这些研究结果为临床开发抗耐药菌感染的新药策略提供了前期研究基础和先导化合物,为缓解日益严重的细菌耐药危机提供新的解决方案。

目的在课题组前期研究的基础上,通过环磷酰胺(CTX)建立小鼠药物性肝损伤(DILI)模型,研究美蠊小肽对应用CTX后所造成的小鼠肝脏损伤的保护作用,并探究美蠊小肽是否可以通过SIRT1/FoxO1通路发挥保护作用。旨在为CTX造成的肝损伤的治疗提供解决方案,为美蠊小肽的开发和临床应用奠定理论基础。方法(1)美蠊小肽适宜浓度的确定:40只雌性KM小鼠随机分成对照组、CTX组、美蠊小肽低剂量组和美蠊小肽高剂量组,采集小鼠血液和肝脏,记录小鼠体重和肝脏指数;检测一氧化氮(NO)、丙二醛(MDA)和超氧化物歧化酶(SOD)的血浆含量以及测定谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)的活力;HE染色法观察小鼠肝脏病理学变化;使用q PCR检测SIRT家族和FoxO家族基因表达水平;WB法和免疫组化法检测SIRT1和FoxO1蛋白表点击此处达水平。(2)美蠊小肽对CTX致肝损伤的保护作用:40只雌性KM小鼠随机分成对照组、CTX组、美蠊小肽组和水飞蓟宾组,采集小鼠血液和肝脏,记录小鼠体重和肝脏指数;检测NO、MDA、SOD水平以及ALT、AST活力;HE染色观察肝脏病理学变化。(3)基于SIRT1/FoxO1通路研究美蠊小肽对CTX致肝损伤的保护作用:50只雌性KM小鼠随机分成对照组、CTX组、美蠊小肽组、SIRT1抑制剂(EX527)组和美蠊小肽+EX527组,采集小鼠血液和肝脏,记录小鼠体重和肝脏指数;检测NO、MDA、SOD水平以及ALT、AST活力;HE染色观察肝脏病理学变化;使用q PCR和WB检测SIRT1和FoxO1基因蛋白表达水平。结果(1)灌胃200 mg/kg美蠊小肽比100 mg/kg美蠊小肽对CTX致肝损伤具NSC 125973细胞培养有更好的保护作用。200 mg/kg美蠊小肽能更加显著的减小肝脏指数(P<0.05);降低氧化指标NO、MDA的水平,提高抗氧化指标SOD的活性(P<0.05);减少ALT、AST的水平(P<0.05);上调SIRT1基因表达、下调FoxO1基因表达,并且使SIRT1的蛋白表达提高,acely-Peri-prosthetic infectionFoxO1的蛋白表达降低(P<0.05)。(2)灌胃200 mg/kg美蠊小肽与临床药物水飞蓟宾对CTX致肝损伤的治疗效果相近。同CTX组相比两者均减小了肝脏指数(P<0.05);降低了氧化指标NO、MDA的水平(P<0.05),提高了抗氧化指标SOD的活性(P<0.05);减少了ALT、AST的水平(P<0.05),且两者之间无统计学差异(P>0.05)。(3)SIRT1/FoxO1通路参与了美蠊小肽对CTX致肝损伤的保护作用。美蠊小肽组肝脏中SIRT1的蛋白表达显著性增加,而acely-FoxO1的蛋白表达则显著下调(P<0.05),PCR结果与WB结果基本一致,病理切片发现肝损伤减轻;使用抑制剂后,再用美蠊小肽进行灌胃,SIRT1的蛋白表达则显著性降低,而acely-FoxO1蛋白表达则显著性增加(P<0.05),肝损伤较为严重。结论美蠊小肽对CTX造成的肝损伤具有保护作用,且200 mg/kg的美蠊小肽具有更好的保护效果,美蠊小肽对CTX所致的肝损伤的保护可能通过SIRT1/FoxO1通路发挥作用。

【目的】青春期是人生非常重要的发育发展时期,在思维认知、情感上也会出现翻天覆地的变化。这个时期青少年的思维已逐渐接近成人,他们的情绪发展不稳定,容易出现敏感、冲动、悲观等情绪,加之这个阶段要面临各种各样的社会、生活压力,他们极易出现消极、悲观的想法,抑郁症的易感性也会随之提高。从既往有关青少年的心理健康研究的相关文献来看,抑郁症是影响青少年心理健康的重要因素,且抑郁症的检出率逐年升高,严重影响着青少年的心理健康,因此对青少年抑郁症的相关因素研究具有现实的意义,本研究旨在分析12-17岁青少年抑郁症患者与健康青少年在一般自我效能感、自尊、应对方式、攻击性心理学变量上的异同,探究青少年抑郁症的相关性及危险因素,从而提出青少年抑郁在预防及干预方面的建议。【方法】收集自2021年1月就诊于昆明医科大学附属精神卫生中心12-17岁的抑郁症青少年300例,采用随机抽样法在丘北县第一初级中学收集12-17岁Hospital Disinfection青少年300名。采用一般情况调查表、一般自我效能感量表、自尊量表、中学生应对方式量表、攻击性行为量表与儿童抑郁量表对2组进行测评,按入排标准进行筛选,最终确定279例抑郁症患者作为病例组、280例健康青少年作为对照组,以儿童抑郁量表及其维度、一般自我效能感、自尊、积极应对方式及其维度、消极应对方式及其维度、攻击性及其维度作为心理学变量进行2组间比较。利用统计软件SPSS 25.0建立数据库,并对数据进行统计分析,中介效应分析和路径分析均使用AMOS24.0软件。【结果】(1)本研究共纳入279名病例组(抑郁症组)及280名对照组(健康青少年),两组在性别、年龄、民族、家庭收入、是否为独子、父母年龄、父母亲受教育程度、居住地之间差异无统计学意义(p>0.05)。病例组中儿童抑郁量表及其维度、消极应对方式及其维度、攻击性及其维度的分值大于等于其中位数的人数占比多于对照组,二组间的差异具有统计学意义(p<0.05);而自尊、一般自我效能感、积极应对方式及其维度分值小于其中位数的人数占比高于对照组https://www.selleck.cn/products/ly2157299.html,且两组间的差异均存在统计学意义(p<0.05);病例组的儿童抑郁量表总分及其维度、消极应对方式及其维度、攻击性及其维度得分均高于对照组;病例组的一般自我效能感、自尊、积极应对方式及其维度均低于对照组。经检验,两组在攻击性总分及言语攻击行为上无明显差异,但其它心理学变量均存在显著差异,差异有统计学意义(p<0.01);病例组中男性问题解决维度上大于中位数占比高于女性,且两组之间差异具有统计学意义(p<0.05)。(2)在多因素logistic回归模型中,控制混杂因素后,纳入一般自我效能感、自尊、积极应对方式总分、消极应对方式总分、攻击性总分的多因素logistic回归模型1中,父母关系和谐(OR=.329、OR=.288、OR=.291、OR=.315)、一般自我效能感(OR=.164、OR=.371 OR=.162、OR=.134、OR=.172)、自尊(OR=.098)、积极应对方式(OR=.130)为保护性因素;而消极应对方式(OR=6.476)、攻击性(OR=4.844)为危险因素;在纳入积极应对方式的3个维度、消极应对方式的4个维度、攻击性的5个维度的多因素logistic回归模型2中,积极应对方式的问题解决维度(OR=.509)、寻求社会支持维度(OR=.649)、合理解释(OR=.169)均为保护性因素,消极应对方式的逃避维度(OR=3.381)、发泄情绪维度(OR=2.276)、忍耐维度(OR=3.647)、攻击性行为的愤怒维度(OR=8.261)、敌意维度(OR=9.153)为危险因素;其余未见相关性。(3)通过对总人群建立模型分析发现,一般自我效能感在自尊、积极应对方式、攻击性的愤怒维度、敌意维度在青少年抑郁症中是显著的中介变量,所发挥的间接作用所占比例为56.70%、30.43%、29.1%、27.59%。【结论】(1)本研究发现青少年抑郁症患者的一般自我效能感、自尊低;应对方式消极表现为低问题解决、寻求支持、合理解释,高忍耐、逃避、幻想否认,攻击性强。青少年抑郁症患者中,男性较女性更容易采用问题解决的应对方式。(2)通过Logistic回归分析可知,父母关系、一般自我效能感、自尊、积极应对方式及其问题解决、合理解释维度是青少抑郁症的保护性因素;而消极应对方式及其逃避、发泄情绪、忍耐维度及攻击性及其愤怒、敌意维度是青少年抑郁症的危险因素。所以,在青少年成购买E-616452长过程中,家庭、社会及学校要加强青少年相关心理的教育,降低青少年抑郁症的发生率。(3)在青少年抑郁症中,一般自我效能感在自尊、积极应对方式、消极应对方式、攻击性对青少年抑郁的影响中是显著中介变量。这为进一步探讨不同因素影响青少年抑郁症状的发生的作用机制提供了一定的线索,也为后续细化干预措施提供了可能性。

以介孔二氧化硅纳米颗粒(Mesoporous Silica Nanoparticles,MSNs)为代表的新型核酸药物载体一直以来都受到研究者的高度关注,是近年来纳米材料领域的一个重要发展方向。本研究选择对MSNs进行双阳离子基团修饰,携带小片段核酸安全高效地进行细胞转染,达到高效核酸治疗的目的,以此方法提供无机纳米药物载体发展的新方向和思路。本研究选择了两种介孔氧化硅纳米材料进行修饰合成功能化的纳米颗粒载体。具有三维Ia3d立方结构的二氧化硅纳米颗粒(Mobil Composition of Matter No.48,MCM-48)和Nucleic Acid Modification具有三维结构的枝状介孔二氧化硅纳米颗粒(Dendritic Mesoporous Silica Nanoparticles,DMSN)。在纳米颗粒的表面,先修饰了氨基基团(N-MSNs),并在氨基基团的基础上修饰了锍正离子(S~+-MSNs),形成了双基团修饰,最终得到具有规整形貌且载药性能大幅提升的纳米颗粒载体。在对所制备的多种纳米颗粒的物化表征阶段,分别通过X-射线衍射,傅立叶变换红外光谱法、BET检测、Zeta电位、动态光散射等对纳米颗粒的组成、结构和重要的性质进行了研究。利用透射电子显微镜和扫描电子显微镜表征了合成的纳米颗粒的外观形态和孔道结构。利用微量紫外分光光度计和琼脂糖凝胶电泳法测试了小片段核酸在载体上的吸附、释放和保护性能。在体外细胞实验部分,通过激光共聚焦显微镜和流式细胞仪检测载体转染功能化siRNA进入肿瘤细胞的能力及实际对目标基因沉默最终引起细胞凋亡的效果。根据结果显示修饰前后的纳米载体在形态上均是粒径在100～230 nm,孔径在2.5～10nm,孔道分散有序的球形纳米颗粒,通过红外等检测确认氨基基团和锍正离子已成功修饰在载体上,并成功改变载体表面电荷和载体孔径大小;对20 bp的小片段DNA,S~+-MCM-48和S~+-DMSN吸附量分别达到了42.22μg/mg和49.85μg/mg,释放效率分别为50.6%和57.3%;保护效果也是经过锍正离子基团修饰的纳米颗粒最佳。在体外研究中,对两种肿瘤细胞(He La细胞和HepG2细胞)摄入纳米颗粒效果进行测试,不同修饰的MSNs被细胞摄入的量也不尽相同,结果显示,HepG2细胞对S~+-MCM-48和S~+-DMSN在同一摄入体系下有最大的摄入效率,平均摄入率分别为39.10%、54.86%INCB28060分子量。在细胞毒性实验中,未经修饰的MSNs、氨基化修饰的N-MSNs和进一步修饰锍正离子的S~+-MSNs在设置的各浓度梯度下均表现出较低的细胞毒性,在高浓度的纳米颗粒处理下实验细胞相对活性均高于85%。最后检测了S~+-MSNs携带siRNA进入细胞靶向沉默Survivin基因,经S~+-MCM-48转染的siRNA使HepG2细胞平均凋亡率达到了47.01%,S~+-DMSN处理的平均凋亡率达到了52.89%。本研究在MSNs上实现了具有永久正离子的锍正离子的修饰,并在其上成功高效地负载小片段核酸药物。通过在胞外进行功能化改性,使其具STM2457配制备良好的药物吸附、缓释和保护作用。S~+-MCM-48和S~+-DMSN在肿瘤细胞中的摄取效率良好,整体显示出极低的细胞毒性,对其介导核酸转染使细胞凋亡有良好的促进作用。本文为此类修饰氧化硅纳米载体提升其作为药物载体的性能提供了新的方向和研究基础。综上所述,本文研究了具有三维结构的MCM-48纳米颗粒和DMSN纳米颗粒,其结构与载体性能之间的关系。论证了锍正离子作为核酸载体修饰基团的优缺点,并通过实验验证了其对小核酸负载,转染和诱导肝癌细胞凋亡的载体性能。

近几年有研究以免疫治疗运用于子宫颈恶性肿瘤并取得一定的成效，其中包括检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors）、基于树突状细胞的治疗（dendritic cell-based therapy）、免疫T细胞移植（adoptive T-cell transfer）、肿瘤selleck产品浸润淋巴细胞免疫细胞移植（tumor infiltrating lymphocytesadoptive cell transfer）、基于细胞毒性T淋巴细胞的免疫疗法（cytotoxic T lymphocytes-based immunotherapy）、使用DC-CIK治疗因子诱导的杀伤细胞的免疫疗法（cytokine-induced killer cell-based immunotherapy）、基于DNA的免疫疗法（DNAbased immunotherapy）。免疫治疗的equine parvovirus-hepatitis方法包括结合不同免疫治疗方法，或与放化疗结合使用。这些方法为子宫颈癌的治疗提供了新的希www.selleck.cn/products/wnt-c59-c59望。然而，免疫治疗的机制和制备过程复杂，且个体化治疗要求高，制备效率低、价格昂贵、周期长等问题亟待解决，需要进一步研究和临床共同努力。

挖掘基因与疾病关联对于理解疾病发生机理、提高遗传疾病aquatic antibiotic solution诊断、改善治疗水平具有重要意义。然而,通过生物实验明确基因与疾病关联需要耗费巨大的成本。随着高通量测序技术的迅猛发展,大规模组学数据快速积累,为研究基因与疾病关联带来新的机遇与挑战。为此,本文开展了以下研究工作:(1)为考虑生物分子间群体协作关系,提出了一种基于模块化生物分子网络的基因与疾病关联挖掘方法。具体而言,首先利用蛋白质相互作用网络、基因调控网络、蛋白质复合物、代谢通路构建模块化生物分子网络,蛋白质复合物和代谢通路两种功能模块可发挥生物分子间协同作用。为更好地刻画模块信息,结合Node2vec算法设计了一种面向模块化生物分子网络提取节点初始特征信息的方法。进而,提出了一种异构关系图神经网络模型以挖掘基因C59与疾病关联。最后,在OMIM数据集上的实验结果表明,新模型在多个评价指标下表现优异,较传统图表征学习模型有明显提升。(2)为考虑单核苷酸多态性位点之间关联、更好地从全基因组测序数据中挖掘有用信息,提出了一种基于随机森林算法的基因间关联挖掘方法。具体而言,通过全基因组测序数据构建随机森林判别器,并利用随机森林判别器中决策树的决策节点与叶子结点的位置关系获取单核苷酸多态性位GSK1349572点之间的关联。在此基础上,利用单核苷酸多态性位点与基因之间的映射关系挖掘基因之间的关联。进而,将挖掘的基因间关联加入到模块化生物分子网络构建加权生物分子网络,并设计了一种异构加权图神经网络模型以预测致病基因。最后,通过DisGeNET数据库中阿尔茨海默症数据集验证了加权生物分子网络的有效性。实验结果表明,加权生物分子网络在预测阿尔茨海默症时取得了更好的预测效果,其准确率和AUC可达到0.936和0.730。