目的胃癌是世界范围内造成死亡的重要原因之一。我国的晚期胃癌发病率高,患者预后不佳,传统化疗在治疗这种疾病方面的疗效有限。由于目前可用于临床治疗胃癌的靶向药物非常有限,使得开发高效低毒的胃癌靶向药物迫在眉睫。STAT3(Signal transducer and activator of transcription 3)信号通路在促进胃癌的发生发展中发挥着重要作用。STGPCR & G Protein抑制剂AT3抑制剂一直是抗肿瘤药物开发的热点。除了直接阻断STAT3的活性外,降解STAT3可能代表另一种有效的癌症治疗策略。本研究旨在通过合理设计为后续STAT3抑制剂或降解剂的发现提供思路。方法利用药效团拼合和生物电子等排等原理设计并合成一系列STAT3抑制剂和降解剂;通过体外实验来评价这些化合物的抗肿瘤活性:培养胃癌细胞株进行CCK8实验检测化合物对细胞增殖能力的影响,筛选出抗增殖效果最好的化合物(SDL-1,SIL-14);分别进行克隆形成实验、划痕实验、Transwell侵袭实non-coding RNA biogenesis验评估其对胃癌细胞的体外活性;凋亡实验以及周期阻滞实验探究其对胃癌细胞周期的阻滞和促凋亡作用;运用Western Blot实验研究其对STAT3总蛋白水平及磷酸化水平的影响;分子对接模拟SIL-14与STAT3 SH2结构域的结合。结果通过药效团拼合和生物电子等排原理,设计合成了 24个新型STAT3抑制剂;CCK8实验表明抑制剂SIL-14在四种胃癌细胞(MGC803、MKN28、MKN1和AGS)中均展现出良好的细胞增殖抑制效果;细胞周期分析表明,SIL-14使MGC803细胞阻滞在G2/M期。SIL-14在体外可以浓度依赖性方式抑制胃癌细胞MGC803的集落形成、迁移和诱导凋亡。机制研究表明,SIL-14可能通过抑制STAT3蛋白的磷酸化来阻断STAT3信号通路发挥其抗癌作用。此外,对接实验揭示了 SIL-14在STAT3 SH2结构域的可能结合模式。利用PROTAC技术原理共设计合成了 8个STAT3PROTACs,其中降解剂SDL-AZD22811在四种胃癌细胞(HGC27、MGC803、AZ521和MKN1)中均表现出最有前景的抗增殖效果,显著诱导细胞周期阻滞,促进细胞凋亡,并抑制MKN1细胞的迁移和侵袭。此外,SDL-1是STAT3的有效降解剂,可以通过降解STAT3蛋白和抑制STAT3磷酸化来影响STAT3信号通路。结论SIL-14通过结合到STAT3 SH2结构域,在体…