背景:胸主动脉瘤/夹层(Thoracic aortic aneurysm and dissection,TAAD)发病隐匿,但十分凶险,具有高死亡率。该疾病具有高度临床异质性和遗传异质性。遗传因素是其发病的主CX-5461纯度要因素,基因测序可以有助于TAAD的早期分子诊断和治疗,对提高TAAD患者生存率具有重要意义。方法:本研究中,我们纳入了 1085例有遗传倾向的TAAD患者进行主动脉基因组合(Panel)测序。同时进一步分析所有患者的Panel测序突变,回收常规生物信息分析时因最小等位基因频率过低而滤除的突变,包括80例患者携带突变,父母血液样本均可得。对这些突变进行单个扩增子的深度测序(约5000X),确定是否为嵌合突变。在Panel中未检出突变的TAAD患者,我们筛选出266例进行全外显子组(WES)测序,进一步探寻TAAD患者的突变,为TAAD的临床早期分子诊断和家族筛查提供帮助。结果:通过对有遗传倾向的TAAD患者进行基因测序,共检出289例(26.6%)携带突变的TAAD患者,277例(25.5%)患者携带临床意义不明的突变,其中在携带突变TAAD患者中,236例(81.7%)患者携带FBN1突变,这也为建立主动脉疾病遗传数据库提供丰富的中国人群突变数据基础。通过单个扩增子的深度测序,我们共检测出6个嵌合突变,其中3个嵌合突变在有表型的Telaglenastat体内实验剂量TAAD患者中发现,深度测序后分别检测到低水平的嵌合突变(23%、29%和15%)。另外3个嵌合突变分别在无症状的亲代中发现,深度测序后检测到亲代携带突变的比例分别是23%,17%和25%。对266例Panel未检测出突变的TAAD患者进行WES,我们发现了 1例携带 LTBP3 的致病复合杂合突变,c.1965delG(p.Arg656fs)和c.625dupC(p.Leu209fs)。该患者表现为身材矮小,骨骼异常。这也是发现的第一例携带LTBP3复合杂合突变的亚洲TAAD患者。同时我们在其他散发TAAD患者中也发现了一些罕见的LTBP3突变。结论:通过基因测序确定患者的突变,建立主动脉疾病突变数据库,为家族筛查和遗传咨询提供指导,从而促进遗传性主动脉疾病的精准诊断和个体化治疗。同时,当患者检测出(可能致病)致病的突变时,对缺乏明显表型特征的亲代进行基因检测具有重要意义,需要考虑嵌合突变,进而为遗传咨询提供更加准确的指导。本研究中在有显著临床症状的患者发现了嵌合突变,提示在进行常规Panel测序时,应该合理调整生物信息分析参数,以提高嵌合突变的检出率。同时我们发现并报道了携带LTBP3突变的TAAD患者,进一步拓展了 TAAD的疾病基因型-表型图谱,大大提升TAAD的分子诊断率。背景:胸主动脉瘤/夹层(Thoracic aortic aneurysm and dissection,TAAD)是一种起病隐匿且常危及患者生命安全的疾病,致死率高,以胸主动脉中膜层降解为主要病理特征。尽管目前外科手术取得了一定进展,但仍然缺乏有效的靶向药物来预防或narrative medicine减轻这种疾病的进展。因此全面解析胸主动脉瘤/夹层的发生、发展过程中的细胞、分子改变对于预防TAAD的形成和破裂以及研发治疗药物都具有重要意义。但由于TAAD发病机制复杂,尤其对于散发的TAAD发病机制研究仍不明确。而TAAD患者主动脉组织样本通常处于疾病晚期,无法反映疾病发病和进展阶段的变化。因此在本研究中,我们利用β-氨基丙腈(β-aminopropionitrile,BAPN)诱导的TAAD小鼠模型结合时间序列的单细胞转录组测序,系统的揭示TAAD发病及进展过程中细胞、分子的变化。方法:对分别代表疾病早期、中期和晚期的TAAD小鼠胸主动脉细胞和对应的野生型小鼠主动脉细胞进行单细胞转录组比较分析,揭示随着疾病进展,细胞组成、谱系特异性调节和细胞间通信的变化。结果:在疾病早期阶段,应激反应的过度激活和Toll样受体信号通路的活化促进了平滑肌细胞的衰老。此外,主动脉巨噬细胞可分为三个亚群,即Lyve1+寄居型抗炎巨噬细胞,CD74+抗炎呈递型巨噬细胞和Il1rn+/Trem1+促炎型巨噬细胞。在小鼠和人类样本中,均发现了促炎型巨噬细胞亚群是大多数有害分子的主要来源。利用Trem-1炎症受体的特异性抑制多肽药物mLR12治疗TAAD小鼠,发现可以显著降低TAAD小鼠的主动脉破裂率,提高TAAD小鼠的生存率。结论:我们在单细胞水平上首次全面分析了 TAAD发病及进展过程中的细胞及分子变化。我们的结果强调了抗炎治疗在TAAD中的重要性,并且揭示了促炎型巨噬细胞亚群是TAAD相关的有害分子的主要的来源,利用LR12靶向阻断IL1RN~+/TREM1~+促炎型巨噬细胞亚群可能是一种具有前景的TAAD治疗方法。