如今随着我国癌症的发病率逐年增高,对化疗药物的研究也逐渐深入,阿霉素(Doxorubicin,DOX)作为一种高效的广谱抗癌药物是动物临床常用的抗肿瘤药物之一,但其严Dolutegravir说明书重的毒副作用限制了应用范围,肾脏损伤是其主要的器官毒性之一,因此急需找到能缓解肾脏损伤且不影响抗肿瘤作用的药物。紫檀芪(Pterostilbene,PTE)是一种存在于浆果中的天然化合物,具有良好的抗氧化、抗炎和抗肿瘤能力,近年来也被证明具有肾脏保护的作用。在本课题组前期研究发现PTE可以通过BAX-Caspase-3-GSDME途径调控细胞焦亡发挥抗小鼠乳腺肿瘤作用,在体内和体外试验中都表现出良好的抑制乳腺肿瘤生长、迁移和侵袭能力。本研究在此基础上,进一步探讨PTE是否通过抗氧化、抗炎及调控细胞焦亡相关因子表达水平来改善DOX诱导的肾脏损伤。本试验选取6-8周龄,体重18～20 g的健康C57BL/6小鼠40只,分为对照(CON)、阿霉素(DOX)、共处理(PTE+DOX)和预处理(PRE-PTE)组,每组10只小鼠,试验期共35d。第1-21d,CON、DOX和PTE+DOX组小鼠每天灌胃含DMSO的橄榄油,PRE-PTE组小鼠每天灌胃含橄榄油的PTE(400 mg/kg)。第22-35d,CON和DOX组小鼠每天灌胃含DMSO的橄榄油,PTE+DOX和PRE-PTE组小鼠每天灌胃含橄榄油的PTE(400 mg/kg)。同时,向CON组小鼠腹腔注射含DMSO的生理盐水,3次/周。向DOX组、PTE+DOX和PRE-PTE组小鼠腹腔注射含DOX的生理盐水,3次/周(2.5 mg/kg/次),试验期间观察小鼠状态并绘制体重变化曲线,试验结束后收取各组血清和两侧肾脏,称量肾脏总质量并计算肾脏指数,HE染色观察组织病理变化,通过试剂盒分别检测各组小鼠血液中Cr和BUN水平,肾脏中ROS水平及抗氧化因子GSH-Px、SOD、MDA和CAT活性。通过q PCR检测小鼠肾脏组织中IL-6、IL-18、Caspase-1、GSDMD、IL-1β、NLRP3、BAX和TNF-α的m RNA水平。通过q PCR和WB分别检测小鼠肾脏组织中Caspase-3和GSDME的m RNA水平和蛋白表达量。结果表明,DOX严重影响小鼠的精神和食欲,DOX组小鼠体重显著下降,肾脏指数增高,而DOX+PTE和PRE-PTE组小鼠这些情况得到改善。HE染色观察各组肾脏病理变化,结果显示,PTE改善了DOX造成的肾小球萎缩变形,肾小管细胞颗粒变性,近曲小管刷状缘消失的损伤。生化指标检测结果PTE下调ROS、Cr、BUN和MDA水平;增加GSH-Px、SOD和CAT活性。细胞焦亡相关分子机制研究表明,与DOX组相比,PTE显著下调Caspase-3和GSDME表达量,下调IL-6、IL-18、Caspase-1、Caspase-3、GSDMD、GSDME、IL-1β、NLRP3、BAX和TNF-α的m RNA水平。结论:(1)PTE可通过下调Cr和BUN的水平来改善DOX引起的肾功能损伤,且预处理组效果更佳。(2)PTE发挥抗氧化应激作用,下调ROS和MDA水平,上调GSH-Px、SOD和CAT水平,有效减轻DOX带来的肾损伤。(3)PTE可抑制炎症因子IL-6、IL-1metastatic biomarkers8、IL-1β、TNF-α和NLRP3的表达,有效减轻DOX引起的肾脏炎症反应,预处理和共处理组的效果一致。(4)PTE可下调焦亡通路相关因子Caspase-1、Caspase-3、GSDMD、GSDME、IL-1β、IL-18、NLRP3和BAX的m RNA水平,下调关键蛋白Caspase-3和GSDEPZ-6438体内ME的表达量,抑制DOX诱导的肾脏中焦亡的发生。PTE在抗DOX肾损伤方面具有较大的研究潜力和开发价值,为动物临床缓解DOX化疗带来的肾损伤提供了更多的备选方案。