目的基于双样本孟德尔随机化(Mendelian randomization,MR)方法研究女性生殖相关因素包括雌二醇水平、月经初潮年龄(Age at menarche,AAM)以及初产年龄(Age at first live birth,AFB)是否为系统性红斑狼疮(Systemic lupus erythematosus,SLE)发病的危险因素,进一步分析危险因素与SLE临床特征的相关性,初步探讨上述生殖相关因素在SLE发病中的作用。方法1.从全基因组关联分析(Genome-wide association analysis,GWAS)数据库中获取与雌二醇水平、AAM、AFB以及SLE相关的统计数据。完成对单核苷酸多态性(Single nucleotide polymorphisms,SNPs)的筛选后,进行包含逆方差加权法(Inverse variance weighted analysis,IVW)、加权中位数(Weighted median,WM)和 MR-Egger 回归三种方法的双样本MR分析,识别可能与SLE发病有关的SNPs,评估上述暴露因素与SLE之间的遗传因果关系,从而鉴定SLE发病的危险因素。2.选取并收集2015年3月1日至2023年3月1日期间就诊于扬州大学附属医院的女性SLE初诊患者的病历资料,包括:①一般情况;②临床症状:是否存在关节痛、发热、皮疹、黏膜溃疡(口腔或鼻)、脱发、水肿和神经系统症状(谵妄、精神异常或癫痫);③生化指标:白细胞(White blood cell,WBC)计数、血红蛋白量(Hemoglobin,HB)、血小板(Platele,PLT)计数、中性粒细胞淋巴细胞比值(Neutrophil-lymphocyte ratio,NLR)、C 反应蛋白(C-reactive protein,CRP)、血沉(Erythrocyte sedimentation rate,ESR)、白蛋白(Albumin,ALB)、球蛋白(Globulin,GLO)、24h尿蛋白定量;免疫学指标:淋巴细胞CD3+T细胞、CD4+T细胞、CD8+T细胞、CD19+B细胞、自然杀伤细胞(Natural killer cell,NK)细胞比例、免疫球蛋白(Immune globulin,Ig)G、IgM、IgA、补体C3、补体C4、抗dsDNA抗体、抗Sm抗体、抗nRNP/Sm抗体、抗SSA抗体、抗Ro-52抗体、抗SSB抗体、抗Scl-70抗体、抗磷脂抗体(抗心磷脂抗体IgG、IgM、抗β 2糖蛋白Empagliflozin抗体任一阳性即认为抗磷脂抗体阳性);⑤器官和系统受累情况(是否出现血液系统受累、皮肤黏膜受累、神经系统受累、浆膜受累、关节受累、肾脏受累);⑥系统性红斑狼疮活动指数-2000(systemic lupus erythematosus Disease activity index-2000,SLEelectron mediatorsDAI-2000)评分;⑦系统性狼疮国际协作组/美国风湿病协会脏器损伤指数评分(Systemic Lupus Intemnational Collaborating Clinic/American College of Rheumatology Damage Index,SDI)。根据前述鉴定的危险因素将收集到的数据分组,使用t检验、Mann-Whitney U检验、卡方检验或Fisher精确检验比较不同分组患者之间的差异,并通过Spearman秩和检验分析危险因素与SLE不同临床特征之间的相关性。结果1.通过双样本MR分析,确定6个与AAM导致SLE发Fulvestrant IC50病有关的SNPs,作为评估AAM与SLE因果关系的工具变量,发现AAM和SLE之间存在负相关的遗传因果关系(IVW:beta=-0.395,SE=0.165,P=0.016;WM:beta=-0.416,SE=0.192,P=0.030;MR-Eegger:beta=0.116,SE=0.948,P=0.909),MR-PRESSO 的全局检测未发现水平多效性或异常值(P=0.230),异质性检验和敏感性分析同样证明结果可靠,提示 AAM 是 SLE 发病的危险因素。而 AFB(MR-Eegger:beta=-2.815,SE=1.469,P=0.065;WM:beta=0.334,SE=0.378,P=0.377;IVW:beta=0.188,SE=0.282,P=0.505)和雌二醇水平(MR-Eegger:beta=0.139,SE=0.294,P=0.651;WM:beta=0.063,SE=0.108,P=0.559;IVW:beta=0.126,SE=0.097,P=0.192)则并没有发现与SLE存在显著遗传因果关系。2.纳入128例初诊SLE患者,平均AAM为12.84±1.75岁,按照患者AAM将患者分为AAM过早组(AAM≤12岁)及AAM正常组(AAM>12岁且AAM≤16岁)。与AAM正常组相比,AAM过早组有更高黏膜溃疡比例、CD19+B细胞比例、抗dsDNA阳性率、血液系统受累比例、皮肤黏膜受累比例、SLEDAI-2000评分、SDI≥1分比例(P<0.05);也有更低的WBC计数、PLT计数、ALB 水平、NK细胞比例(P<0.05);两组的HB、NLR、CRP、ESR、CD3+T细胞比例、CD4+T细胞比例、CD8+T细胞比例、IgG、IgM、IgA、补体C3、补体C4、抗Sm抗体、抗nRNP/sm抗体、抗SSA抗体、抗Ro-52抗体、抗SSB抗体、抗Scl-70抗体、抗磷脂抗体、神经系统受累、浆膜受累、关节受累、肾脏受累情况未发现明显差异(P>0.05)。3.相关性分析显示AAM与WBC计数(r=0.215,P=0.015)、PLT计数(r=0.209,P=0.018)、NK细胞比例(r=0.314,P<0.001)存在正相关关系;与黏膜溃疡4.(r=-0.205,P=0.020)、CD19+B 淋巴细胞比例(r=-0.259,P=0.003)、抗 dsDNA 抗体阳性(r=-0.313,P<0.001)、SLEDAI-2000 评分(r=-0.377,P<0.001)、SDI 评分≥1(r=-0.237,P=0.007)、血液系统受累(r=-0.209,P=0.018)及皮肤粘膜系统受累(r=-0.219,P=0.013)呈负相关。结论本研究利用MR研究初步证实AAM是SLE发病的危险因素,AAM过早与SLE患者的CD19+B淋巴细胞比例升高、抗dsDNA抗体产生增多、疾病活动度增加、脏器受累相关,提示AAM与SLE的发病以及疾病进展过程密切相关。