研究背景与目的脊髓小脑性共济失调3型(spinocerebellar ataxia 3,SCA3)也被称为马查多-约瑟夫病(Machado-Joseph disease,MJD),是世界上最常见的常染色体脊髓小脑共济失调亚型,ATXN3单基因突变导致SCA3其特征是在编码区发现的胞嘧啶-腺嘌呤-鸟嘌呤(cytosine-adenine-guanine,CAG)三核苷酸异常扩增,产生异常的多聚谷氨酸(Poly Q)蛋白,这种蛋白无法被有效降解,神经细胞核内多聚谷氨酰胺的积累和聚集可能会导致直接或间接的神经毒性作用,导致细胞死亡和脑萎缩,最终导致神经退行性变。这种疾病单基因起源的简单性与现在被认为支持神经元功能障碍和死亡的致病过程的复杂性形成鲜明对比。SCA3的主要临床特征是进行性共济失调。这是一种运动协调障碍,可影响凝视、言语、步态和平衡,该疾病还以锥体症状为标志,可伴有肌张力障碍-强直性锥体外系综合征和/或外周肌萎缩。SCA3的其他临床症状还包括进行性眼外肌麻痹和肌张力障碍、反射亢进、眼球震颤、构音障碍和帕金森综合征症状,以及认知和精神问题、嗅觉功能障碍、睡眠障碍、注意力和执行功能障碍以及抑郁等非共济失调症状。先前的临床和神经影像学研究文献已将这些脑损伤与SCA3患者的运动和精神功能障碍联系起来。由于SCA3的患病率极低,而且大多数退行性共济失调研究几乎没有组织病理学数据,磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)在脑结构研究中以高精度和可重复性显示出可靠的结果,因此基于磁共振(magnetic resonance,MR)的结构和功能成像技术在探索致病机制和潜在生物标志物方面越来越受到关注。脑组织的结构或功能异常可以通过不同的磁共振成像技术进行观察,包扩散张量成像(diffusion tensor image,DTI)、血氧水平依赖性功能磁共振成像和磁共振波谱(magnetic resonance spectroscopy,MRS)等。这些技术可用于确定潜在的发病机制,在出现症状之前评估疾病的严重程度和进展,监测治疗效果,也可用辨别临床试验之后所得结果的细微差别。为此,本研究提出了假设:即磁共振结构成像技术可以对SCA3患者脑损伤与运动和精神功能障碍的关系进行探索,从而解释SCA3的发病机制。为了探究脑结构改变与SCA3临床症状的关联,本研究进行了以下2个尝试:1)探究SCA3灰质体积(gray matter volume,GMV)异常改变以及其与临床症状的关联。2)探究SCA3脑白质(white matter,WM)及白质网络改变以及其与临床症状的关联。过去的大量研究也发现SCA3可能导致呼吸暂停和睡眠呼吸障碍,这些问题会使患者的睡眠质量下降,病人可能会经历打鼾、气促和痉挛等症状以及周期性肢体运动障碍,包括周期性腿部运动障碍(periodic limb movement disorder,PLMD)和周期性运动失调(periodic movement disorder,PMD),这可能会导致病人在夜间醒来,打断正常的睡眠,影响病人的身体和心理健康。在研究过程中,很多患者表示存在睡眠障碍,对生活质量造成了极大的影响,但是对睡眠障碍的评定具有一定难度,并且SCA3患病率极低,临床资料及相关研究较为匮乏。基于此,本研究进行了第3个尝试:3)基于文献计量学对影像学在睡眠研究中的应用进行文献调研,探究有关睡眠异常的影像学研究现状,以期为SCA3睡眠异常的研究提供参考。材料与方法本课题分为以下三部分研究:1.探索SCA3灰质体积与临床症状的关联。102名受试者(49名患者和53名年龄和性别匹配的健康对照)被纳入研究。参与者接受了神经心理学量表评估,包括蒙特利尔认知评估量表(Montreal cognitive assessment,Mo CA)、简易智力状态检查量表(mini-mental state examiniation,MMSE)、快速词汇测验(rapid verbal retrieve,RVR)、数字跨度测验(digital span test,DST)、日常生活活动能力(activities of daily living,ADL)和汉密尔顿抑郁量表(Hamilton depression scale,HAMD),以及MRI的评估,并且我们对SCA3患者进行了共济失调等级量表(scale for the assessment and rating of ataxia,SARA)和国际合作共济失调严重程度评分量表(international cooperative ataxia rating scale,ICARS)测试。基于体素的形态学分析(voxel-based morphological analysis,VBM)被用来分析患者与健康对照组之间GM结构差异,提取患者差异脑区的GMV,以性别、年龄以及颅内总体积(total intracranial volume,TIV)作为协变量,与临床量表进行偏相关分析。2.探索SCA3的结构白质网络与临床症状的关联。39名SCA3患者和41名性别和年龄匹配的健康对照者被纳入研究。SCA3患者进行的神经心理学评估测试包括ICARS、SARA、ADL、DST、RVR、HAMD、MMSE和Mo CA。因为健康对照组没有共济失调症状,所以没有进行SARA和ICARS测试。所有参与者都接受了脑部MRI扫描。然后,我们使用基于白质骨架的弥散统计分析(tract-based spatial statistics,TBSS)分析了组间的WM微观结构的差异,并进一步分析了整个大脑WM网络的拓扑结构改变。最后,用以性别、年龄以及TIV作为协变量的偏相关分析研究了SCA3临床特征、TBSS参数和WM结构网络参数之间的相关性。3.基于文献计量学的SCA3患者所反映的睡眠异常相关影像学研究的分析。在Web of Science Core Collection(Wo SCC)中进行了有关睡眠成像的文献检索,将时间跨度限制在2012年9月1日至2022年8月31日期间,选择的主要文献类型是文章,英语是主要语言。本研究分析了过去10年在该领域发表的7679篇文章,使用Cite Space软件分析了趋势、国家、机构、作者和热点。结果1.SCA3灰质体积异常改变与临床症状的关联:与正常对照组相比,SCA3组神经量表评分Mo CA(Z=-4.578,p<0.001)、MMSE(Z=-4.7254,p<0.001)和RVR(Z=-6.642,p<0.001)的分数显著下降,ADL(Z=-6.447,Pidnarulex使用方法p<0.001)和HAMD(Z=-5.285,p<0.001)分数显著升高。SCA3KPT-330在小脑蚓部IX叶,双侧小脑、尾状核、扣带回、额叶、海马体、中央前回、壳核,辅助运动区和颞叶,左侧距状裂周围皮层、中央旁小叶和海马旁回;右楔叶、梭状回和枕叶存在GMV萎缩(p<0.001,FDR校正);GMV增加的脑区为左侧丘脑板内核、背内侧核和右腹前核(p<0.001,FDR校正)。小脑和蚓部GMV降低与SARA、Mo CA、ICARS、ADL、HAMD、RVR评分(p<0.05,FDR校正)有关。2.SCA3的结构白质网络与临床症状的关联:在SCA3中,WM微观结构主要在锥体外系系统和小脑-丘脑-皮质回路中发生变化(p<0.05,FDR校正)。关于全局参数,患者组的全局效率(E_(glob))(p<0.001)和局部效率(E_(loc))(p<0.001)降低,但最短路径长度L_p(p<0.001)和归一化最短路径长度λ(p=0.001)增加。局部参数揭示了部分节点的节点效率E_(nod)(I)(p<0.05,FDR校正)、节点最短路径长度(N_(Lp))(p<0.05,FDR校正)和节点度(K_i)(p<0.05,FDR校正)存在显著的组间显著差异。SCA3患者的CAG重复长度与其病程、SARA、ICAR和发病年龄相关(r=-0.445-0.525,p<0.05,FDR校正),SARA,ICARS和ADL测试与大脑网络参数显着相关(r=-0.668-0.475,p<0.05,FDR校正)。3.基于文献计量学的SCA3患者所反映的睡眠异常相关影像学研究的分析:来自135个国家的566个机构在1428种期刊上发表了7679篇关于影像在睡眠研究中应用的文章,文章的数量每年都在增加。根据关键词分析,影像学在睡眠研究中应用的研究方向集中在退行性疾病对睡眠的影响上,如帕金森病、阿尔茨海默病、小血管病等。文献评价发现,帕金森病、失眠、睡眠质量和快速眼动睡眠行为障碍是该领域的顶级研究趋势。结论1.SCA3患者小脑和蚓部严重受损,但小脑损伤不是SCA3患者临床表现的唯一因素,丘脑是SCA3组脑灰质体积唯一增加的区域。此外,小脑损伤不仅与运动症状相关,对非运动方面也有很大影响。2.本研究发现SCA3患者存在运动、认知、情绪和脑WM网络变化。锥体外系系统和小脑-丘脑-皮质通路的微损伤最大。大脑的全球网络中可能会有一些补偿,以维持身体的功能运作。而小脑、边缘系统和默认模式网络(default mode networking,DMNmedicine re-dispensing)在白质网络中拓扑变化最明显。3.文献调研发现越来越多的研究集中在退行性疾病引起的睡眠障碍上,磁共振成像代表了睡眠研究的可靠方法。未来,更多与退行性改变相关的疾病可能会成为睡眠相关研究的主题,而影像学可为此提供方便可靠的证据。SCA3作为神经退行性疾病的一种,是亚洲最常见的SCA类型,磁共振成像是研究SCA3症状及发病机制的很好的研究手段。这为SCA3睡眠异常研究提供了理论基础和研究方法。