研究目的:帕金森病(Parkinson’s Disease,PD)是一种好发于中老年人的慢性神经退行性疾病,目前尚无法完全治愈。随着我国人口老龄化的不断深化,PD患病率逐年加剧,成为仅次于阿尔茨海默病的第二大神经退行性疾病,对患者日常生活造成重大影响,给家庭乃至社会带来沉重负担。PD病理改变主要是黑质-纹状体通路上的多巴胺(Dopamine,DA)能神经元退行性变和路易小体(α-突触核蛋白的异常沉积)形成。PD患者的临床表现不仅有静止性震颤、运动迟缓和肌肉强直,大部分患者还存在便秘等胃肠功能紊乱,PD前驱期患者肠神经系统(Enteric Nervous System,ENS)中存在α-突触核蛋白(α-synuclein,SNCA)的异常聚集,故有学者推测肠Transbronchial forceps biopsy (TBFB)道微生物菌群失衡可能与PD的致病过程有关。近年Histone Demethylase抑制剂来,大量研究证实肠道微生物可通过肠-脑轴(Gut-Brain Axis)实现与脑的相互影响,同时有研究发现长期坚持适度的体育运动对肠道菌群结构能产生积极的影响。然而,运动干预是否能通过肠-脑轴改善肠道菌群结构从而达到治疗或预防PD的目的,目前尚无确切的结论。本文基于微生物-肠-脑轴理论,探讨了运动干预下肠道菌群与PD之间可能存在的关联性和内在机制,为运动防治PD提供新的理论依据。研究方法:在PubMed、中国知网、维普、万方数据库,以”肠脑轴/Gut-Brain Axis、帕金森病/Parkinson disease、运动/Exercise”为关键词进行检索,查阅相关文献进行归纳总结。研究结果:(1)不健康的胃肠道可能会诱发中枢神经系统(Central Nervous System,CNS)的相关疾病,大量研究证实CNS与胃肠道之间存在双向活动。因而肠道菌群的失衡会导致肠道完整性及功能受损,破坏肠道微生态,从而造成肠道与CNS之间的信息传递障碍,诱发PD等神经退行性疾病。而运动干预能够促进肠道微生物分泌多巴胺、5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)、去甲肾上腺素等神经递质介导肠道与CNS之间的信息交流,为运动预防PD等相关性神经退行性疾病提供了理论支撑。(2)下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴是影响肠道微生物结构的一种重要机制,当HPA轴长期过度被激活时,肾上腺皮质过度分泌皮质醇,使促炎细胞因子水平显著升高,致使肠道微生物群发生改变,其代谢产物可穿过血脑屏障影响大脑功能。而长期中等强度的运动能够改善促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)和促肾上腺皮质激素(ACTH)的分泌,恢复HPA轴的正常调节功能,可能减少PD患者焦虑、抑郁和认知功能障碍的发生。(3)有研究发现,早期PD患者粪便中的普雷沃氏菌科(Prevotellaceae)丰度显著减少,其参与PD致病过程的可能机制有:(1)普雷沃氏菌的丰度降低会引起黏蛋白合成减少,使肠道渗透性增加,造成肠粘膜免疫系统在细菌内毒素等产物中暴露增加,进而使得大肠肌间神经元SNCA表达增加;(2)普雷沃氏菌与胃饥饿素(Ghrelin)浓度呈正相关,而胃饥饿素在维持和保护黑质-纹状体通路上的多巴胺能神经元发挥正常功能有重要作用;(3)普雷沃氏菌被认为与短链脂肪酸(SCFAs)的合成相关,SCFAs可通过神经内分泌免疫调节网络直接或间接影响肠-脑轴。长期坚持体育锻炼人群,其肠道菌群的多样性及益生菌丰度显著优于静坐少动人群,经运动干预后普雷沃氏菌科丰度得到提升,据此推测运动可能通过增加普雷沃氏菌丰度进一步减少PD患病的可能。(4)神经炎症被认为是PD的主要致病因素之一。肠道菌群失衡,抗炎细菌丰度降低,促炎细菌代谢产物如三甲胺-N-氧化物(TMAO)增多,引起肠道局部或全身炎症,致使肠道渗透性增强,损害血脑屏障功能,从而加剧神经炎症,导致DA能神经元损伤。研究表明规律的有氧运动结合抗阻训练能够降低促炎细胞因子(TNF-α、IL-1β、IFN-γ),并增加抗炎细胞因子(IL-4,IL-10),从而缓解肠道炎症,抑制炎症反应对黑质DA能神经元的损害。其可能机制为:运动干预能够提高肠道内的双歧杆菌、乳杆菌、梭菌等数量,从而防止病原体的入侵,有助于保持血脑屏障的完整性,提高机体免疫力,调控机体炎症反应。其中双歧杆菌还能够增加脑源性神经营养因子(Brain Derived Neurotrophic Factor,BDNF)的表达,改善神经PF-02341066作用免疫功能。研究结论:肠脑轴是大脑与胃肠道的双向调节通道。运动干预作为一种非药物治疗手段能够促进肠道微生物分泌DA、5-HT、NE等神经递质介导肠道与CNS之间的信息交流,抑制神经炎症,实现调控肠道微生物的组成结构及其活动,以达到预防与改善PD发生与发展的目的。目前基于”肠脑轴”探讨运动干预改善神经退行性疾病的相关机制仍不十分清楚,相关的临床实验研究较少。在未来的研究中,制定运动干预计划时需要标准化方案,充分考虑实验设计参数的异质性,如运动的强度、持续时间、频率、饮食控制因素等,从而制定更加科学合理的运动处方,最大限度地改善PD等神经退行性疾病。