研究目的:阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一种常见的神经退行性疾病,以进行性的认知功能障碍,记忆及学习能力下降,日常生活活动能力下降为主要临床表现,以细胞外异常聚集的β-淀粉样蛋白(β-amyloid,Aβ)以及Tau蛋白过度磷酸化形成神经元纤维缠结(neurofibrillary tangles,NFTs)为主要病理生理特征。目前,其具体发病机制尚不明确,现行治疗方案仅能延缓其发展,暂无根治的有效药物,因此采取物理干预预防和延缓AD十分重要。小胶质细胞(Microglia)是一种存在于中枢神经系统内的重要免疫细胞,是维持中枢神经系统稳态的重要屏障,研究发现,小胶质细胞可能参与AD的发病过程,可能与其细胞表型改变以及脑内因子水平改变有关。在AD的早期,小胶质细胞被激活,转化为抗炎表型(M2型),其吞噬能力明显增强,以清除积累的Aβ蛋白,而过度吞噬Aβ后的小胶质细胞可能会出现溶酶体受损而使其吞噬能力减弱,同时,吞噬后细胞代谢所产生的一系列炎症小体(如NLRP3)、炎症细胞因子(如TNFα、IL-1β等),会使小胶质细胞向促炎方向极化,分泌促炎细胞因子,加重炎症反应,从而加重神经系统损伤,并且使吞噬能力进一步减弱。简言之,在AD的病理进程中,小胶质细胞的吞噬作用在疾病前期因Aβ蛋白激活而增强,具有良好的神经保护作用;而在疾病后期会因其表型变化,释放促炎因子,造成神经毒性,加重神经系统损伤。运动是一种预防各种疾病的经济有效的方法,研究证明,体育锻炼可以有效地延缓AD的疾病过程,而这种作用有可能是通过影响小胶质细胞的功能及表型来实现的。研究方法:本研究通过计算机使用英文检索词:exercise,physical activity,sport,alzheimer’s disease,microglia,neuroinflammation检索PubMed、EBSCO、Web of Science等英文数据库,使用中文检索词:锻炼、运动、阿尔茨海默病、小胶质细胞、神经性炎症检索CNKI、万方、维普等中文数据库,检索语言不限,检索截止时间为2023年4月。研究结果:1)运动可以调节细胞因子的水平。运动可以促进其他一些具有抗炎作用的肌源性细胞因子如IL-6、IL-10等的释放,同时抑制促炎因子IL-1β、TNF-α等的产生,并减少炎症小体如NLRP3的产生,从而抑制小胶质细胞的激活;其次,体育锻炼可增加AD患者脑脊液中脑源性生长因子(BDNF),调节神经发生和炎症反应等。此外,运动可以增加TREM2的表达水平,激活PI3K/Akt信号通路,阻断MAPK,从而抑制TLR4介导的小胶质细胞炎症反应GSI-IX。2)运动可以改变小胶质细胞的功能表型。一般来说,小胶质细胞可分为两种表型,其中,M1型为促炎表型,可增加促炎性因子的产生,并降低小胶质细胞的吞噬作用,而M2型为神经保护型,具有高吞噬以及抗炎性。在AD中,小胶质细胞向着M1表型转化,加剧疾病的进程,而运功可以促进其向着M2表型极化,延缓AD的进展并发挥神经保护作用;HSP60/TREM2/DAP12依赖性方式抑制小胶质细胞激活和神经炎症。3)运动可以减少氧化应激。在AD发病过程中,活性氧(ROS)的水平升高可通过激活MAPK介导小胶质细胞激活,加剧炎症反应和神经元死亡。而长期运动可诱导机体内源性抗氧化剂如谷胱甘肽(glutathione,GSH)的产生,抑制MAPK-JNK炎症通路,调控小胶质细胞功能,并诱导适应性反应。同时,运动也能降低机体内源性氧化酶NADPH氧化酶(NOX)、诱导型一氧化氮合酶(Inducible Nitric Oxide Synthase,iNOS)的活性,减少活性氧的产生,减轻asthma medication氧化应激,从而抑制小胶质细胞激活。4)运动可以调节小胶质细胞的糖代谢。在AD中,海马区的葡萄糖代谢明显降低,与年龄相关的小胶质细胞激活增加,主要表现为炎症型,其代谢表型表现为糖酵解,且糖酵解主要调节剂PFKFB3增加,炎症因子IL-1β增加,吞噬能力降低。长期运动可通过抑制TREM2水解以增加其含量,从而改善AD海马区的葡萄糖代谢,并促进其存活,减少小胶质细胞的激活,此外,长期运动还可以改变小胶质细胞的代谢表型,减少糖酵解以及炎症型小胶质细胞。研究结论:运动对于阿尔茨海默病的影响在国内外研究中受到了许多关注,截至目前,关于运动对AD的影响,绝大部分作者认为是积极作用,但也有学者提出运动干预会促使小胶质细胞向M1型极化,从而加重炎症及AD。这可能与运动强度不同有关。总的来说,低、中等强度的运动有利于减轻小胶质细胞活化,促使其向M2型极化,并分泌抗炎因子,减少Aβ沉积以及神经纤维缠结,延缓AD的病程进展。小胶质细胞作为脑内的固有免疫细胞,对于维持脑内稳态具有重要作用,同时其参与AD的发展此网站,且在不同的阶段发挥的作用不同,但具体机制尚不明确,需进一步研究。未来研究需解决以下问题:1)运动是如何在AD的不同阶段调控小胶质细胞功能的?2)何种强度以及类型的运动对于改善AD效果最好?