研究目的为了评估和优化食管低级别上皮内瘤变及非异型增生人群的内镜监测管理策略,本研究依托一项在我国农村地区构建的食管癌高危人群内镜筛查队列,综合探索食管病变的人群分布特征及长期食管癌发病和死亡风险、评估食管低级别上皮内瘤变人群的疾病转归特征及内镜监测效果,并在此基础上探讨经济有效的内镜监测管理策略。材料与方法1.食管癌高危人群的食管病变分布特征研究(分布研究):以2007～2016年江苏省、安徽省、山东省和河南省13个筛查现场参加内镜筛查的40～69岁食管癌高危人群为研究对象,计算食管非异型增生、轻度不典型增生、中度不典型增生、重度不典型增生/原位癌、食管癌的构成比。采用广义线性模型及线性回归模型,评估影响食管重度不典型增生及以上病变(食管重度不典型增生/原位癌及食管癌,SDA)检出率的因素。2.食管低级别上皮内瘤变及非异型增生的长期进展风险研究(进展研究):以2007～2012年基线病理确诊的食管非异型增生、轻度不典型增生和中度不典型增生为研究对象,前瞻性随访至2021年12月31日。采用累积发病率函数估算食管癌累积发病率和死亡率。采用部分分布比例风险回归模型计算与食管非异型增生相比,轻度不典型增生和中度不典型增生的食管癌发病和死亡风险比(HR)及95%置信区间(CI)。以2010年我国农村人群食管癌发病率和死亡率为基准,评估食管非异型增生在0～5年和5.1～10年的食管癌标准化发病比(SIR)和标准化死亡比(SMR)。3.食管低级别上皮内瘤变疾病转归特征研究(转归研究):以2010～2016年基线病理确诊的食管低级别上皮内瘤变(LGIN)且在随访期间(2021年12月31日)至少接受一次内镜复查者为研究对象,评估食管LGIN的疾病转归(进展为食管SDA、保持食管LGIN状态和逆转为食管非异型增生)特征,采用Kaplan-Meier方法计算累积发病率。4.食管低级别上皮内瘤变内镜监测效果评价研究(效果评价研究):以2007～2016年基线病理确诊的食管LGIN为研究对象,根据随访期间(截至2021年12月31日)接受内镜复查的实际情况,将人群分为接受内镜复查组和拒绝内镜复查组,分析比较两组人群食管鳞癌发病率、肿瘤分期和治疗率及治疗方式的差异。采用Cox 比例回归模型计算与拒绝内镜复查组相比,接受内镜复查组的食管鳞癌发病HR及95%CI。5.食管低级别上皮内瘤变及非异型增生内镜监测的卫生经济学评价研究(经济学研究):从医疗卫生体系角度开展基于Markov模型的成本效用分析,以不监测为对照方案,基于食管非异型增生(不监测/10年)、轻度不典型增生selleck抑制剂(1～5年)和中度不典型增生(1～5年)不同监测间隔形成30种内镜监测方案,计算各种监测方案的增量成本效果比(ICER)。核心评价指标为每挽救一个质量调整生命年(QALY)的增加成本,支付意愿(WTP)的阈值标准为2021年我国人均GDP(12,551美元),采用单因素和概率敏感性分析评估模型结果的稳定性。研究结果1.分布研究:2007～2016年13个研究现场120,759名内镜筛查人群中,男性和女性分别有51,495人(42.64%)和69,264人(57.36%),平均年龄为54.67岁。内镜筛查人群中,食管非异型增生(n=115,785)、轻度不典型增生(n=3669)、中度不典型增生(n=640)、重度不典型增生/原位癌(n=423)和食管癌(n=242)构成比依次降低,分别为95.88%、3.04%、0.53%、0.35%和0.20%。男性、高龄、低社会经济水平、吸烟、有消化道系统疾病史和有食管癌家族史人群的食管SDA检出率更高,筛查地区的人群食管癌发病水平与食管SDA检出水平成正相关。2.进展研究:本部分共计纳入40,977例食管非异型增生、1562例轻度不典型增生和288例中度不典型增生,共计随访453555.75人年,中位随访时间为10.62年(IQR:9.36～11.62)。随访期间,共计发现268例食管癌新发病例和128例食管癌死亡病例,食管癌发病率和死亡率分别为59.09/10万人年和28.18/10万人年。食管非异型增生、轻度不典型增生和中度不典型增生的食管癌发病率(46.54/10万人年、234.69/10万人年、919.50/10万人年)和死亡率(24.17/10万人年、89.51/10万人年、261.52/10万人年)依次升高。与食管非异型增生人群相比,轻度不典型增生和中度不典型增生具有更高的食管癌发病风险和食管癌死亡风险,发病HR分别是 3.52(95%CI:2.47～5.00)和 13.18(95%CI:8.60～20.17),死亡 HR 分别是2.43(95%CI:1.40～4.22)和 6.46(95%CI:3.09～13.51)。在随访 0～5 年和5.1～10年内,食管非异型增生人群的食管癌发病和死亡风险均低于我国农村人群,SIR 分别为 0.44(95%CI:0.32～0.60)和 0.74(95%CI:0.58～0.93),SMR 分别为 0.24(95%CI:0.15～0.36)和 0.68(95%CI:0.53～0.86)。3.转归研究:本部分纳入1183例食管LGIN(包括976例轻度不典型增生和207例中度不典型增生),共计随访8427.08人年,中位随访时间为6.95年(IQR:5.79～8.30)。随访期间,88例LGIN进展为食管SDA,总体进展率为7.44%,发病率为10.44/1000人年,病变进展的中位时间是2.39年(IQR:1.58～4.32)。随访期间,214例(18.09%)保持LGIN状态,881例LGIN转归为食管非异型增生状态,总体转归率为74.47%。与轻度不典型增生相比,中度不典型增生的病变进展风险更高且病变进展时间更短,轻度不典型增生和中度不典型增生的食管SDA 5年累积发病率分别为4.03-MA使用方法1%和15.47%(P<0.0001),病变进展的中位时间分别是3.03年(IQR:1.88～3.67)和 1.86年(IQR:1.27～2.87)。4.效果评价研究:本部分纳入3258例食管LGIN,其中接受内镜复查组1378例(42.30%),拒绝内镜复查组1880例(57.70%)。在随访期间(中位随访时间:7.96年)共计发现170例食管鳞癌新发病例,发病率为6.28/1000人年,其中拒绝内镜复查组食管鳞癌发病率(7.07/1000人年)高于接受内镜复查组(5.14/1000人年)。与拒绝内镜复查组相比,接受内镜复查组的食管鳞癌早诊率(80.77%vs.40.12%)更高,内镜粘膜下剥离术/内镜下粘膜切除术治疗率更高(44.44%vs.14.29%)。与拒绝内镜复查组相比,接受内镜复查组LGIN的食管鳞癌发病风险降低31%(HR=0.69,95%CI:0.50～0.95),且在遵照项目推荐方案规范性参加内镜复查的人群中效果更佳(HR=0.62,95%CI:0.42～0.92)。5.经济学研究:与食管LGIN及非异型增生不监测相比,40岁年龄组人群30种内镜监测方案的ICER范围是1607～109,875美元/QALY,其中26种方案的ICER低于我国人均GDP,是经济有效的监测方案。在50和60岁人群中30种内镜监测方案的ICER均低于我国人均GDP,且仅对LGIN进行监测的15种方案既可以增加QALYs,还可以减少成本,相应的ICER<0,是节约成本的监测方案。当WTP阈值设定为2021年全国1倍人均GDP时,40～49岁食管非异型增生、轻度不典型增生和中度不典型增生的最佳内镜监测间隔分别是10年、5年和3年,50～59岁食管非异型增生、轻度不典型增生和中度不典型增生的最佳内镜监测间隔分别是10年、5年和1年,60～69岁食管非异型增生、轻度不典型增生和中度不典型增生的最佳内镜监测间隔分别是不监测、4年和1年,且该方案敏感性分析结果稳定。研究结论我国农村食管癌高危人群中,食管SDA不足1%,绝大多数为食管非异型增生(95.9%)和LGIN(3.6%)。与食管非异型增生相比,LGIN具有更高的食管癌发病和死亡风险;食管LGIN进展为SDA的年平均进展率约为1.04%,且规范性参加内镜监测可以有效降低食管癌发病风险,提高早诊早治率。食管非异型增生人群10年内食管癌发病和死亡conductive biomaterials风险低于我国农村人群的平均水平。在我国农村人群中,针对筛查发现的食管LGIN和非异型增生人群进行内镜监测的策略经济有效。推荐40～59岁的食管LGIN和非异型增生人群进行内镜监测,60～69岁仅推荐LGIN进行内镜监测;各年龄组(40～49岁,50～59岁和60～69岁)非异型增生的内镜监测间隔为10年、10年、不监测,轻度不典型增生的内镜监测间隔为5年、5年和4年,中度不典型增生的内镜监测间隔为3年、1年和1年。