背景:KRAS突变的晚期肺腺癌(lung adenocarcinoma,LUAD)患者仍然是一个缺乏足够有效治疗方法的群体。核因子κB受体激活物的配体(receptor activator of nuclear factor карра-B ligand,RANKL)已经被证明可以驱动 LUAD 的恶性表型。然而,它在KRAS突变的LUAD中所发挥的作用尚未完全阐明。目的:探索RANKL分子在KRAS突变的LUAD中所发挥的作用,进而尝试为KRAS突变LUAD这一群体提供新的治疗思路。方法:联合使用TCGA数据库、GTEx数据库和来自中国科学院科学院肿瘤医院的组织标本和临床数据探索、评估RANKL分子的表达水平及与预后的关联。使用CCK-8测定、Transwell试验和划痕试验评估细胞的增殖、侵袭和迁移能力。通过Lasso回归法建立预测模型。结果:相对于晚期KRAS野生型LUAD,RANKL在晚期KRAS突变型LUAD中的表达显著上调,并且RANKL的高表达与不良预后紧密相关。本院的组织标本同样证实了 在晚期KRAS突变型LUAD中的富集表达。此外,本院临床队列数据(n=57)提示,晚期KRAS突变型LUAD患者中接受RANKL抑制剂地舒单抗治疗者的中位无进展生存期比未接受者的更长(300 vs 133天,p=0.210),然而在KRAS野生型患者中并非如此(208 vs 250天,p=0.334),尽管以上差异均未观察到统计学意义。后续的细胞功能试验提示,当RANKL被敲降时,KRAS突变型LUAD细胞系的增殖、侵袭和迁移能力均较KRAS野生型LUAD细胞系下降明显。进一步基因富集分析表明,RANKL在KRAS突变型和KRAS野生型LUAD中发挥着截然不同的作用,其中与细胞粘附相关的分子在KRAS突变型LUAD中明显富集。最后,我们根据四个相关的关键基因(BCAM、ICAM5、ITGA3和LAMA3)建立了KRAS突变LUAD的总生存期预测模型,且该模型在预测一致性方面表现良好。结论:RANKL是晚期KRAS突变型LUAD患者的不良预后生物标志物。应用RANKL抑制剂可能是这部分患者的一个可行治疗策略。背景:晚期骨转移的非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者的预后不佳。既往体内研究显示,免疫检查点抑制剂(immune checkpoints inhibitors,ICIs)与RANKL抑制剂地舒单抗之间存在协同改善免疫微环境的机制。此外,回顾性研究提示,两者联合使用时似乎能够为晚期肿瘤患者带来更大的生存获益。然而,这种联合治疗方案在晚期骨转移的NSCLC中的临床疗效和安全性尚未得到充分的评估。selleckchem目的:通过合理设置参照队列,以较大样本量回顾性地评估ICIs和地舒单抗联合治疗骨转移的NSCLC的临床疗效和安全性。方法:在2020年12月31日至2021年12月31日期间,我们对在我院就诊的晚期骨转移的NSCLC患者的病历资料进行连续审查,并纳入规律接受骨靶向治疗(bone targeted therapy,BTT)的患者作为研究队列。整个研究队列被分为一个实验组(地舒单抗+ICI[DI])和三个对照组(地舒单抗+非ICI[DnJ],磷酸盐+ICI[PI],以及磷酸盐+非ICI[PnI])。我们比较了各组的治疗客观反应率(objective response rates,ORRs)、mPFS、骨相关不良事件(skeleton-related events,SREs)和治疗不良事件(adverse events,AEs)。结果:总的来说,共171/410(41.7%)名骨转移的晚期NSCLC患者规律接受BTT并被纳入研究队列。根据预设分组,研究队列被进一步划分为DI组(n=40)、PI组(n=74)、DnI组(n=15)和PnI组(n=42)。疗效分析提示,虽然四组间的疗效差异无统计学意义,但DI组显示出较好的获益趋势(ORRs:47.5%、43.2%、33.3%和 40.5%,p=0.799;mPFS:378、190、170 和 172 天,p=0.115;SREs:5%、10.8%、13.3%和 11.9%,p=0.733)。进一步对 NON-DRIVER亚队列的分析显示,DI组较对照组具有统计学意义上的生存获益(p=0.045)。此外,多因素回归分析显示,DI联合治疗在整个研究队列中是PFS的独立预后因素。安全性分析提示,DI组immediate hypersensitivity的AEs与PI、DnI和PnI组的AEs无明显差异(AEs:27.5%、39.2%、26.7%和28.6%,p=0.742)。亚组分析显示,在DI组内,不同的突变亚组之间没有观察到获益差异(p=0.814)。然而,单部位骨转移和程序性死亡配体-1(programmed cell death ligand-1,PD-L1)高表达的患者似乎受益更多,尽管没有显示出统计学差异(p值分别为0.319和0.100)。结论:在晚期骨转移的NSCLC患者中,地舒单抗与ICIs联合使用时显示出协同抗肿瘤的功效,而没有增加毒性。背景:晚期KRAS突变的NSCLC患者一线治疗仍遵照驱动基因阴性患者的诊治原则进行,并以免疫治疗为主。目前,KRAS突变NSCLC患者仍旧缺乏足够、有效的治疗手段,对临床医生的治疗形成巨大挑战。研究显示,RANKL/RANK通路可抑制免疫微环境,而RANKL抑制剂和PD-1抑制剂的联合可通过互补增强机制扩大NSCLC免疫受益人群,特别是对于KRAS突变这一群体。然而,目前并没有针对KRAS突变NSCLC患者行RANKL抑制剂联合PD-1抑制剂治疗的前瞻性研究开展。目的:该研究旨在评价地舒单抗联合PD-1抑制剂用于晚期KRAS突变的NSCLC患者一线免疫治疗后维持治疗的疗效和安全性。方法:前瞻性纳入一线免疫治疗后拟行维持治疗的KRAS突变的晚期NSCLC患者,所纳入患者均接受地舒单抗(120 mg,q4w)联合PD-1单抗(q3w)的维持治疗方案。本研究的主要研究终点是PFS(PFS1定义为一线治疗起始至进展,PFS2定义为维持治疗起始至进展)。本研究的次要研究终点包括ORR,OS和安全性。疗效评价每3个周期进行一次,并根据RECIST v1.1标准判读。不良反应根据CTCAE v5.0标准判读。同时回顾性纳入历史对照队列进行对照比较。结果:在2021年7月1日至2023年3月30日期间,本项单臂Ⅱ期临床试验共于我院前瞻性纳入患者20例。前瞻性队列中位随访时间为479.0天(95%CI,263.4-694.6天)。共13例(65%)受试者mPFS1超过预设值达到9.2个月,总体mPFS1 达到 329.0 天(95%CI,277.3-380.7 天),mPFS2 达到 196.0 天(95%CI,145.0-247.0 天)。mOS 未达到,1 年 OS 率为 100%,2 年 OS 率为 92.3%。在VP-16临床试验 2019年1月1日至2022年12月31日期间,历史队列共纳入患者50例,包括3种维持治疗方式:单独PD-1抑制剂维持(n=18),PD-1抑制剂+化疗维持(n=22),和PD-1抑制剂+化疗+Bevacizumab维持(n=10)。整体中位随访时间为361.0天(95%CI,291.8-430.2天)。生存分析提示,PD-1抑制剂+地舒单抗组的mPFS1和mPFS2均不劣于PD-1抑制剂+化疗组和PD-1抑制剂+化疗+Bevacizumab组(p=0.419;p=0.397)。分层分析提示对于PD-L1 TPS<1%以及KRASG12D的患者,PD-1抑制剂+地舒单抗的维持治疗使PFS1显著延长(365.0 vs 189.0 vs 225.0 vs 260.0 天,p=0.026;189.0 vs 229.0 vs NR vs 319.0 天,p=0.017)。安全性分析提示单药PD-1抑制剂维持组的AEs发生率最低,为22.2%。其次为PD-1抑制剂+地舒单抗组,为55%,并以牙齿相关的AEs为主。PD-1抑制剂联合化疗维持治疗组以及三药维持治疗组的AEs均较高,分别为81.8%及80%,以肝肾功能损伤、免疫性甲状腺功能异常为主。结论:RANKL抑制剂地舒单抗联合PD-1抑制剂在用于晚期KRAS突变NSCLC患者一线免疫治疗后维持治疗时表现出一定的抗肿瘤活性,并具有较好的安全性。这为治疗晚期KRAS突变的NSCLC患者提供了新思路。