目的:合成大麻素是目前全球滥用最严重的毒品之一。本课题着重研究结构存在细微差异的吲哚类合成大麻素(Synthetic cannabinoid,SCs)JWH-018和JWH-019所致神经精神损害作用是否存在差异,并阐明产生差异的受体机制,为SCs的研究提供新的范式和思路,为后期研究奠定理论和实验基础。方法:1.腹腔注射JWH-018和JWH-019,采用自发活动实验、母笼行为实验、热板实验和条件位置偏爱实验对小鼠活动性、体温痛阈、成瘾性进行测试;采用自发活动实验、镜像实验对斑马鱼活动性、致幻性进行测试。2.利用CB1受体拮抗剂AM251、CB2受体拮抗剂AM630阻断相应受体,阐明产生上述行为学改变的受体机制。3.通过对选取的JWH-018和JWH-019等六种SCs进行分子对接,解释其与CB1受体的结合模式和构象特点,阐述SCs与CB1受体结合的相关机制,并进一步探讨构效与行为学关系。结果:1.JWH-018给药小鼠在自发活动和母笼行为实验中的总活动路程明显降低,且呈现出剂量依赖性。体温痛阈实验中的体温明显降低,痛阈升高。条件位置偏爱实验中未对伴药侧产生偏爱,提示JWH-018不具有成瘾性。JWH-019给药小鼠除轻微体温降低外,在以上其它实验中均未表现出明显差异。2.JWHProtein Biochemistry-018给药斑马鱼在新型水槽实验中的总活动路程无明显差异。镜像实验中在镜像区中心停留时间减少,提示JWH-018导致斑马鱼出现致幻行为PUN30119抑制剂。JWH-019给药斑马鱼在以上实验中未表现出明显差异。3.CB1受体拮抗剂AM251可抑制JWH-018所导致的活动性降低、体温下降和痛阈升高,并可阻断JWH-018的致幻作用;CB2受体拮抗剂AM630不能阻断JWH-018的致幻作用。4.对JWH-0确认细节18和JWH-019等六种头尾部存在细微结构差异的吲哚类SCs与CB1受体进行分子对接,SCs与CB1受体结合形成了不同的立体构象。结论:1.JWH-018抑制小鼠活动性,具有精神致幻作用,主要由CB1受体介导。JWH-019无明显作用。2.初步探讨JWH-018和JWH-019存在的行为学差异可能是由与CB1受体结合后形成的不同空间构象所导致的。