背景:肝细胞癌是一种高恶性的癌症,是最常见的恶性肿瘤之一,其预后预测具有挑战性。铜死亡是一种新发现的铜依赖性的调节性细胞死亡,其依赖于线粒体呼吸,直接与三羧酸循环脂酰化组分结合发挥作用。截至目前,作用于肝细胞癌中铜死亡相关基因的预后价值和其免疫微环境特征未见报道。方法:在本研究中,先使用单变量cox回归分析筛选出铜死亡基因中与预后相关的基因,再对TCGA队列样本(361例)进行差异分析,将得到的差异基因与铜死亡预后相关基因取交得到TCGA队列中与预后相关的铜死亡相关基因。然后使用最小绝对收缩和选择算子(LASSO)Cox回归模型构建了TCGA队列中的多基因signature。同时使用ICGC队列(231例)和我们自己内部测序队列中的肝细胞癌(116例)转录组和临床资料数据用于验证。Co-infection risk assessment随后,我们评估了三个队列中铜死亡相关的免疫微环境特征和功能富集结果。最后我们进一步在单细胞水平,探索了铜死亡相关基因在T细胞中的富集基于单细胞RNA测序。结果:在TCL 318952纯度CGA队列中,大多数与铜死亡相关的基因(84.2%)在肝细胞癌组织和邻近正常组织之间差异表达。在单变量Cox回归分析中,16个铜死亡相关的差异表达基因(DEG)与总生存率(OS)相关(均经校正p<0.05),其中9个基因与预后相关。在多变量Cox回归分析中,风险评分是OS的独立预测因子(HR>1,P<0.01)。构建了4个基因sLiraglutideignature,按评分将患者分为高低两个风险组。与低风险组患者相比,高风险组患者的OS和预后皆显著降低。接受者操作特征(ROC)曲线分析证实了此模型的良好的预测能力。功能富集分析显示,高分险组中细胞分裂通路显著激活。同时在ICGC队列和内部测序队列中本风险评分模型的性能皆得到了验证。基于bulk RNA-seq,铜死亡相关的肝细胞癌免疫微环境为显著富集Treg细胞和巨噬细胞。在单细胞水平进一步揭示了其与耗竭性增殖T细胞密切相关。结论:一种新的铜死亡相关基因signature可用于预测肝癌的预后。铜死亡相关的HCC显著富集Treg细胞和巨噬细胞,并且与耗竭性增殖T细胞密切相关。本研究的结果为HCC患者有效的联合免疫治疗提供了理论依据。