背景与目的:不明原因发热(Fever of Unknown Origin,FUO)是一组异质性强且诊断困难的疾病,淋巴瘤(Lymphoma,LYM)在其肿瘤性病因中位居首位,患者无疾病指向性表现,缺乏特异性血清学诊断指标,确诊需多次活检且易与其他疾病混淆而延误诊治,常出现疾病迅速恶化情况,快速识别诊治始终是临床医生面临的巨大挑战。本文通过回顾性分析以FUO为主要表现的淋巴瘤(FUOLYM)患者临床特点及预后危险因素,建立多指标联合诊断模型并评估其诊断效能,以期帮助临床医生更快做出诊断。作为肿瘤性疾病,FUOLYM的发生、发展与免疫系统密切相关,淋巴细胞亚群是评估免疫功能的一项重要组成,本文同时进行了前瞻性试验,探索淋巴细胞表达程序性死亡-1(Programmed Death,PD-1)、Ki-67等亚群在FUO LYM患者预后评估及辅助早期诊断中的应用价值。方法:第一部分:FUOLYM临床特点、预后分析及诊断模型建立一项单中心长期随访队列研究回顾分析北京协和医院FUO队列中2014-2018年间明确诊断淋巴瘤的患者40例(FUO LYM组),按入院时间最相近匹配无发热表现的淋巴瘤(non-Fever Lymphoma,NF LYM 组)以及 FUO 队列中诊断结核病(Tuberculosis,TB)(FUO TB组)的患者各40例。通过两组淋巴瘤患者临床信息对比,评价FUO LYM预后及影响因素。通过两组FUO患者比较,建立多指标联合诊断模型并绘制列线图并评估该模型诊断效能。第二部分:以PD-1、Ki-67表达水平检测为主的外周血淋巴细胞亚群在FUO LYM患者预后评估及诊断中的价值探索前瞻性探索研究:我们在2018-2022年间招募我院住院FUO患者50例,25例最终通过病理明确诊断淋巴瘤(FUOLYM组),25例非淋巴瘤患者为FUO组。所有患者除收集临床信息外,均进行淋巴细胞亚群检测,测定包括人类白细胞抗原(Human Leukoyte Anti gen-DR,HLA-DR)、分化簇 38(Cluster of differentiation 38,CD38)、Ki-67、PD-1等指标在各种淋巴细胞的表达水平。同时招募26位健康对照者(Healthy control组)进行流式细胞术检测selleck抑制剂,通过组间对比分析FUO LYM患者淋巴细胞亚群特点。经多因素回归分析评价淋巴细胞亚群各标志物对FUO LYM预后的影响。对FUO LYM和FUO TB两组变system biology量进行比较,筛选用于FUO LYM患者早期识别的预测模型指标,建立以T淋巴细胞Ki-67、PD-1表达水平为主的多指标联合诊断模型,通过ROC曲线及校准曲线评价模型的诊断效能。结果:第一部分:FUOLYM临床特点、预后分析及诊断模型建立一项单中心长期随访队列研究1 FUO LYM患者从发病到确诊平均时间361天,确诊前住院次数、经验性抗感染、诊断性抗结核以及激素等治疗比例高于NFLYM,需更多侵入性操作或手术取得病理明确诊断。FUOLYM与FUOTB两组比较显示,二者发病至确诊时长、经验性抗感染以及高级抗生素使用率方面无统计学差异,提示两组患者确诊前临床情况相似。2截至末次随访,三组总死亡率分别FUO LYM 52.5%,NF LYM 27.5%,FUO TB 10%。生存分析显示,FUO LYM与NF LYM两组比较差异显著,FUO LYM组患者生存时间更短,预后更差。COX回归分析显示,FUOLYM患者预后影响因素如下:总体生存期(Overall Survival,OS)-吸烟、IPI评分3-5分、中枢神经系统受累以及合并感染;无进展生存期(Progress Free Survival,PFS)-血钠(Sodium/Natrium,Na)、血尿素氮(Blood Urea Nitrogen,BUN)、国际预后指数(International Prognostic Index,IPI)评分 3-5 分,合并消化道出血(Gastrointestinal Bleeding,GIB)。3 FUO LYM与FUO TB两组比较,建立基于C反应蛋白(C-reactive Protein,CRP)、血清铁蛋白(Serum Ferritin,SF),乳酸脱氢酶(Lactate Dehydrogenase,LDH)、CD8+T淋巴细胞(CD3+CD8+T Lymphocyte,T8)、T.spot-TB、脾大和标准摄取值(Standard Uptake Value,SUVmax)多指标联合诊断模型并绘制诺莫图,ROC曲线、校准曲线显示预测模型具有良好诊断效能。第二部分:以PD-1、Ki-67表达水平检测为主的外周血淋巴细胞亚群在FUO LYM患者预后评估及诊断中的价值探索1 FUO LYM患者淋巴细胞亚群计数全面减低,与两组对照比较差异显著。FUO LYM患者淋巴细胞亚群百分比显示T细胞、B细胞、NK细胞表达PD-1、Ki-67水平普遍升高,T细胞发育阶段细胞比例则明显降低,精细亚群比例与其余两组多数存在不同且差异显著。2 COX回归分析显示,淋巴细胞亚群检测对FUO LYM患者OS有潜在影响的因素为 CD19+Ki-67+/CD19+,对 PFS 有潜在影响的因素为 CD4+Ki-67+/CD4+。3以CD4+CD28+/CD4+、CD4+PD-1+/CD4+联合检测的预测模型,ROC曲线下面积0.9424,灵敏度0.96、特异度0.92,校准曲线显示分布在对角线方向,与理想曲线一致,显示该鉴别诊断模型诊断效能较高。结论:第一部分:FUOLYM临床特点、预后分析及诊断模型建立一项单中心长期随访队列研究FUO LYM具有高度的异质性且与FUO TB鉴别诊断困难,此类患者预后不佳,本研究通过建立多指标联合预测模型为FUO LYM的早期识别提供了可靠方法。第二部分:以PD-1、Ki-67表达水平检测为主的外周血淋巴细胞亚群在FUO LYM患者预后评估及诊断中的价值探索FUO LYM患者存在淋巴细胞亚群改变有自身独特表现,存在以免疫抑制为主的免疫紊乱,可指导评SB431542作用估患者预后。淋巴细胞亚群多指标联合预测模型可辅助鉴别 FUO LYM。