托法替尼(Tofacitinib)是一种口服JAK(Janus激酶)抑制剂,用于临床治疗类风湿性关节炎,通过选择性抑制JAK1和JAK3激酶活性,降低多种细胞因子水平,显著减轻炎症和自身免疫反应,改善自身免疫性疾病症状。通过对现有托法替尼合成路线进行分析,确定了以2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶以及(3R,4R)-N-苄基-3-甲胺基-4-甲基哌啶为关键中间体的合成路线。目前已报道(3R,4R)-N-苄基-3-甲胺基-4-甲基哌啶的原研生产路线存在多次使用高压贵金属催化氢化、工业化生产操作要求苛刻、生产成本高、难以完全去除甲硫醚杂质等问题。本文通过对现有文献进行分析,确定了以3-氨基-4-甲基吡啶为原料经由4-甲基-1-(苯基甲基)-3-哌啶酮进行还原胺化的工艺路线,对合成路线中的还原胺化反应、手性拆分等关键步骤进行了详细研究,以34.4%的总收率获得(3R,4R)-N-苄基-3-甲胺基-4-甲基哌啶,高于文献报道30.4%收率。研究了2,4-二氯-7H-吡咯GSK1120212并[2,3-d]嘧啶的工艺路线,KPT-330分子量以氰乙酸乙酯为起始原料,经烷基化、环化反应构建嘧啶环,后经酸性条件下分子内关环、氯化反应得到目标产物。通过对反应条件进行研究避免了在烷基化反应中产生二取代杂质,对杂环氯化反应进行了研究,以53.2%的收率获得2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶。以2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶以及(3R,4R)-N-苄基-3-甲胺基-4-甲基哌啶为原料,经过亲核取代反应,脱苄,胺酯交换反应,完成了托法替尼的合成。通过对亲核取代反应中溶剂、碱及反应时间进行优化,降低了生产成本,提高了反应收率。此外对加氢脱苄时催化剂的用量进行筛选,确定了较优的反应条件,通过对胺酯交换中的反应机理进行研究,减少了碱的用量,得到了最高效的反应条件。本文确定了一条托法替尼的合成工艺路线,该路线避免了(3R,4R)-N-苄基-3-甲胺基-4-甲基哌啶的柱层析纯化,探索确定了高对映异构体的拆分剂,原料Biocomputational method廉价,操作简便,有效降低了生产成本,具有反应条件温和、反应收率高等优点。