卡瑞利珠单抗是目前广泛应用的免疫检查点抑制剂,相比于其它同类型的药物,反应性皮肤毛细血管内皮增生(reactive cutaneous capillary endothelial proliferation,RCCEP)是该药相对特有、也是发生率最高的不良反应,卡瑞利珠单抗治疗各种类型肿瘤的临床研究结果都显示RCCEP的发生率在60%～80%。虽然根据中国临床肿瘤学会制定的RCCEP严重程度分级标准,临床上绝大多数RCCEP都是1～2级,目前还没有RCCEP引起死亡的报道,但即便是轻度的RCCEP也容易引起出血,而且RCCEP好发于头面颈部的皮肤,更容易带来美容方面的问题。临床医生往往更关注RCCEP是否对脏器功能造成影响,而忽略了因RCCEP病灶反复出血、面部病灶对容貌的损害而给患者生活质量带来的影响以及心理上造成的痛苦,因此RCCEP是临床上亟待解决的问题。RCCEP的发病机制尚未完全明确,免疫组化显示血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR)和标记内皮细胞的CD31强染色,推测其发病机制可能为卡瑞利珠单抗诱导免疫激活后,经VEGF、VEGFR介导的血管内皮细胞增生。目前RCCEP尚无标准治疗方案,局部症状重时可手术切除或冷冻治疗,其对常用于治疗免疫相关不良反应的糖皮质激素反应差,而针对VEGF、VEGFR的新靶点药物或抑制血管内皮细胞增殖的化疗药对RCCEP有一定效果,但因价格、副作用等因素均不适宜作为处理RCCEP的辅助用药,故需寻找治疗RCCEP安全有效的药物。沙利度胺作为一种抗血管生成类药物可抑制VEGF的分泌、降低血浆VEGF浓度,已广泛用于治疗多发性骨髓瘤、多种实体瘤及血管畸形引起的出血,对部分类型的血管瘤也有一定疗效。此外沙利度胺还有免疫调节的作用,从作用机制上来说本身即可作为处理免疫相关毒性的药物,因此我们推测沙利度胺也可用来治疗RCCEP。沙利度胺的不良发生率和严重程度与其剂量高低直接相关,已有研究表明50mg/天的沙利度胺即可有效治疗毛细血管畸形引起的出血,且不良反应轻微。目前国内外尚缺乏将沙利度胺用于治疗RCCEP的研究。基于此,我们选择低剂量的沙利度胺联合卡瑞利珠单抗治疗,在保证安全的同时,评估沙利度胺预防RCCEP的效果以及在此基础上能否对患者心理痛苦和生活质量有所改善。第一部分沙利度胺预防反应性皮肤毛细血管内皮增生的研究背景和目的:RCCEP是卡瑞利珠单抗最常见的不良反应,且可能对患者的生活质量和心理痛苦均有影响,目前尚缺乏安全有效的治疗手段。在本研究中,我们在卡瑞利珠单抗基础上加用沙利度胺,观察沙利度胺对RCCEP的预防效果并评估该方案的安全性,以及能否减轻RCCEP对患者心理痛苦和生活质量的影响。材料和方法:1、入组患者按1:1的比例随机进入试验组和对照组,试验组治疗方案:卡瑞利珠单抗200mg静脉滴注1小时,每3周重复,同时给予沙利度胺50mg每晚口服一次;对照组仅接受卡瑞利珠单抗治疗,用法同上。用药时间持续至毒副反应不能耐受、肿瘤病情进展、患者撤回知情同意或死亡,试验组患者如发生RCCEP则停用沙利度胺。2、在首次用药前对患者做全面的皮肤检查,可及的黏膜区域也应检查,以了解有无业已存在的血管瘤或形态与血管瘤类似的病变以免干扰后续治疗期间对RCCEP的诊断。此后每3周在患者回院治疗时再次检查皮肤和黏膜了解有无RCCEP或其它皮肤病变发生,患者居家时也每周一次自行检查皮肤,如发现可疑RCCEP的病变则来院由研究医生进一步确诊,或拍照经微antiseizure medications信发给研究医生,如研究医生认为RCCEP诊断存疑可请皮肤科医生会诊,对于有意愿明确病理诊断者可手术切除活检。3、研究医生对RCCEP出现的时间、严重程度、出血/感染等并发症的干预措施及转归进行记录,并观察治疗药物的不良反应。4、在基线期、RCCEP发生及RCCEP消退时均对相关患者进行血VEGF检测、心理痛苦温度计(distress thermometer,DT)评估、患者健康问卷-9(patient health questionnaire-9,PHQ-9)评估以及欧洲癌症研究和治疗组的生活质量核心问卷量表(European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire Core 30,EORTC QLQ-C30)评估,比较其变化。结果:自2019年11月至2022年12月共筛选61名晚期肿瘤患者,其中6人不符合入选标准,55人随机进入沙利度胺组(28人)和卡瑞利珠单抗单药组(27人)。两组患者接受卡瑞利珠单抗治疗的疗程范围分别为3～10次和3～8次,在沙利度胺组有7名(7/28,25%)患者发生RCCEP,其中1级5人(5/28,17.9%)、2级2人(2/28,7.1%);而卡瑞利珠单抗组共有22名(22/27,81.5%)患者发生RCCEP,其中1级RCCEP为15人(15/27,55.5%),2级为5人(5/27,18.5%),3级为2人(2/27,7.4%),有2人因病灶反复出血而接受手术切除RCCEP病灶。沙利度胺组RCCEP的发生率明显低于卡瑞利珠单抗组(p<0.001Regorafenib核磁)。沙利度胺组和卡瑞利珠单抗组发生RCCEP的中位时间分别为5周和4周。沙利度胺组患者中3人发生1级的疲劳、3人发生1级便秘、2人发生1级的下肢浮肿、3人发生1级的斑丘疹,均考虑与沙利度胺相关;另有7人发生甲状腺功能减退(3人1级、4人2级)、2人发生1级发热,考虑为卡瑞利珠单抗引起的不良反应。卡瑞利珠单抗组有6人发生甲状腺功能减退(3人1级、3人2级)、4人发生乏力(3人1级、1人2级)。2名发生3级RCCEP的患者暂停治疗,待病灶好转后继续用药,没有患者因沙利度胺的不良反应而影响治疗。对于29名发生RCCEP的患者,血VEGF浓度较基线期明显升高,在RCCEP消退时下降;RCCEP发生时,患者DT、PHQ-9和EORTC QLQ-C30评分恶化,在RCCEP消退后评分改善,差异均有统计学意义。结论:沙利度胺在预防卡瑞利珠单抗引起的RCCEP方面显示了较好的治疗前景,且安全性良好;预防RCCEP有助于减轻患者的心理痛苦、改善其生活质量。第二部分 沙利度胺对比阿帕替尼预防卡瑞利珠单抗引起的反应性皮肤毛细血管内皮增生的回顾性研究背景和目的:阿帕替尼作为常用的抗血管生成类药物之一,可有效抑制VEGFR-2,在多项研究中显示卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼可将RCCEP的发生率降至20%～50%,但其相对高昂的价格以及较严重的不良反应限制了该药在预防RCCEP方面的应用。我们已有研究表明沙利度胺可在一定程度上预防RCCEP的发生,而且其价格低廉、安全性好,因此我们开展回顾性分析比较沙利度胺和阿帕替尼预防RCCEP的效果。材料和方法:1、回顾性分析接受卡瑞利珠单抗+沙利度胺和卡瑞利珠单抗+阿帕替尼治疗的患者资料,沙利度胺组治疗方案:卡瑞利珠单抗200mg静脉滴注1小时,每3周重复,同时给予沙利度胺50mg每晚口服一次;阿帕替尼组卡瑞利珠单抗用法同上,同时给予阿帕替尼250mg每日口服一次。2、对患者皮肤黏膜的检查及RCCEP的诊断、并发症处理同第一部分研究。结果:自2017年6月至2023年3月共筛选101名晚期肿瘤患者,其中8人临床资料不详细,另有3人在初次评估前即停止用药,结果可评估的90人被纳入沙利度胺组(38人)和阿帕替尼组(52人)。在沙利度胺组有11名(11/38,28.9%)患者发生RCCEP,其中8人为1级、3人为2级;而在阿帕替尼组共有17名(17/52,32.7%)患者发生RCCEP,其中12人为此网站1级、5人为2级。沙利度胺组RCCEP的发生率虽然低于阿帕替尼组,但差异无统计学意义(p=0.705)。两组患者发生RCCEP的中位时间均为5周。沙利度胺相关的不良反应包括5人发生1级的疲劳,5人发生1级的便秘,4人发生1级浮肿,还有4人发生1级的斑丘疹;阿帕替尼相关的不良反应包括28人发生高血压(18人1级,10人2级)、20人发生蛋白尿(14人1级,6人2级)、16人发生手足皮肤反应(14人1级、2人2级)、12人发生中性粒细胞减少(10人1级、2人2级)、11人发生1级纳差、8人1级腹泻、6人发生1级转氨酶升高、3人发生1级血小板减少。没有患者因不良反应而中断或停止治疗。结论:沙利度胺可安全有效地预防卡瑞利珠单抗引起的RCCEP,相比于阿帕替尼,沙利度胺预防RCCEP的有效率似乎更高,但尚需大样本研究评估。