小白菊内酯是属于倍半萜内酯类化合物,因其多样的生物活性而受到广泛关注。小白菊内酯具有抗炎、抗病毒、抗肿瘤等药理活性。研究表明小白菊内酯同样对其他类型的人类癌症具有显著的抗增殖特性,包括乳腺癌、肺癌、前列腺癌、肝癌、脑癌、胰腺癌、www.selleck.cn/products/Vorinostat-saha和骨癌,特别是包括白血病在内的肿瘤干细胞等的抑制最为显著。小白菊内酯的抗癌特性主要与控制多种肿瘤相关生物学过程有关,如炎症、增殖、血管生成和转移。然而,最近发现该分子产生抗肿瘤细胞的药理作用的机制包括抑制转录因子NF-κB及相关信号通路、激活p53促凋亡蛋白Bcl-2、氧化应激的诱导、表观遗传机制的改变等。为了得到更好的抗肿瘤活性化合物,目前人们对重新构建这种天然产物支架以获得具有增强的效力和改进的药物性质的衍生物产生浓厚的兴趣。本课题对小白菊内酯的C-14位进行结构修饰,经氧化、缩合、碘代等反应引入羧酸、胺基取代的基团合成16个未见文献报道的化合物;新化合物的结构经过~1H-NMR、~(13)C-NMR、HR-ESI-MS确证。选取人非小细胞肺癌A549,人乳腺癌细胞MDA-MB-231、MCF-7细胞株对16个化合物进行体外抗肿瘤活性评价,以阿霉素作为阳性对照药物。MTT法结果显示,所有化合物对A549细胞均具有良好的抗肿瘤活性,但均弱于阳性Biomedical engineering对照,而化合物ZA-5对A549细胞表现出较好的抑制活性,其IC_(5Puromycin0)值为1.03μM。MDA-MB-231细胞的抗肿瘤活性较弱,而化合物ZB-1的抑制活性与阳性对照相当。化合物ZA-1和ZB-1对MCF-7细胞也具有一定的抗肿瘤活性。其中化合物ZA-1对三株肿瘤细胞的IC_(50)分别为1.29μM、8.31μM、3.56μM;化合物ZB-1对三株肿瘤细胞的IC_(50)分别为2.40μM、5.33μM、4.17μM。分析其构效关系如下,化合物对A549细胞具有较高的选择性,小白菊内酯的C-14为引入苯并呋喃-7-羧酸、依他尼酸、瑞博西尼片段链接有助于小白菊内酯抗肿瘤活性的提高。平板克隆实验表明化合物ZA-5能显著影响A549细胞的增殖,随着浓度的增加,对A549细胞的增殖抑制越明显。采用流式细胞术检测化合物ZA-5对A549细胞凋亡的影响,结果发现随着化合物ZA-5浓度的增加,A549的凋亡率明显上升,呈现剂量依赖的凋亡现象。在2μM浓度下,ZA-5诱导的细胞凋亡率明显高于小白菊内酯,进一步说明对小白菊内酯进行结构修饰有助于活性的提高。研究结果表明化合物对A549细胞具有较好的抗肿瘤活性,但该化合物对NRK-52E细胞具有一定的细胞毒性;后期可以与抗肿瘤合用,减少化合物用量并进一步探究化合物的药理活性,进一步阐明化合物的作用机制,有望开发成为新的抗肿瘤药物。