乳腺癌耐药蛋白(Breast cancer resistance protein,BCRP,ABCG2)在许多肿瘤中过度表达。它将化疗药物运送出细胞,引起癌细胞的多药耐药性,从而导致癌症治疗失败。为了应对这种机制,有必要开发ABCG2抑制剂。而四氢-β-咔啉(THβC)是一种C环去芳构化的咔啉类生物碱,广泛存在于天然产物中,母核的半刚性结构使其具有多种药理活性。研究表明Fumitremorgin C(FTC)、Ko143等四氢-β-咔啉是一类有效的ABCG2抑制剂。本文基于ChEMBL数据库中有关ABCG2抑制剂活性数据进行2D-QSAR建模,结合ADMET性质及lipinski规则筛选出一intracellular biophysics种活性最佳的1-甲基-6-甲氧基-9-丙基-四氢-β-咔啉结构作为先导化合物。在此基selleck NMR础上化学合成了两类未见报道的N-2-取代的四氢-β-咔啉化合物。通过CCK-8法初筛了化合物对MDA-MB-231乳腺癌细胞的抑制活性,并对活性较好化合物进行了IC_(50)和细胞周期实验。最后利用分子对接技术对化合物与ABCG2蛋白可能作用的的位点做了初步的解释,相关结果如下:1、通过乙酰化,N-烷基化,Bischler-Napieralski反应得到二氢-β-咔啉,之后还原得到1-甲基-7-甲氧基-9-丙基-四氢-β-咔啉母核化合物,随后合成了两类(N-2烷基取代单体及二聚体,N-2酰胺单体及二聚体)共28个N-2取代的四氢-β-咔啉化合物,其中单体18个,二聚体10个,其结构通过~1H-NMR、~(13)C-NMR、HPLC-MS确证。2、采用CCK-8在10μM浓度下初筛了化合物对MDA-MB-231乳腺癌细胞的抑制活性。对抑制率大于80%的化合物测试其IC50。活性最好的四种化合物如下:TDA-11:IC_(50)=6.48±0.23μM;TSA-9E:IC_(50)=6.10±0.20μM;THBC:IC_(50)=5.44±0.15μM;TDN-8:ICMS-275说明书_(50)=1.58±0.08μM。细胞周期实验表明TDA-11,TSA-9E,THBC是G2/M期阻滞,而TDN-8是G0/G1期阻滞。3、通过比较所合成化合物的结构特征与MDA-MB-231乳腺癌细胞抑制活性的关系,表明当N-2位是α-β不饱和酰胺时,化合物显示出较好的活性;当N-2位是烷基或其他芳香酰胺取代时相比于母核化合物活性明显降低;当柔性碳链含有8或9个碳时,N~2-N~(2’)二聚体分子表现出很强的抑制活性。通过分子对接技术,显示二聚体分子TDN-8可以有效的结合到ABCG2蛋白的活性空腔内。总之,本文通过2D-QSAR建模,虚拟筛选,化学合成,活性测试筛选出4种高活性的四氢-β-咔啉先导化合物,并通过计算机模拟进一步探究了其与ABCG2蛋白的相互作用。研究结果可为ABCG2抑制剂的开发提供候选分子,同时可为开发四氢-β-咔啉类抗肿瘤药物提供一定的参考依据。