目的:机体铁缺乏会导致贫血、免疫力下降等不良后果,但铁螯合剂可被用于治疗铁过载疾病,也因其能够抑制铁死亡而在癌症、细胞损伤、心脑血管疾病等领域得到广泛应用。铁死亡是以脂质过氧化为特征的非凋亡性细胞死亡,与诸多肝脏疾病存在紧密联系。那么限铁干预在肝病防治中具有怎样的影响,其机制是否与铁死亡相关,这些内容尚未阐明且对肝病的预防与治疗具有重要意义。方法:C57小鼠喂食缺铁饲料,并用酒精干预模拟轻度肝损伤,二乙基亚硝胺DEN模拟重ethanomedicinal plants度肝衰竭,探究缺铁饮食对外源性化合物诱导肝损伤的影响;选用Huh7和Hep3B肝癌细胞系进行培养,给予抗癌药物索拉非尼和铁螯合剂DFO进行干预,探究铁缺乏对索拉非尼杀伤肝癌细胞的影响。结合上述实验观察限铁干预在肝病防治中的影响,同时检测与肝病联系密切的铁死亡指标和细胞凋亡相关蛋白,进一步探索影响过程中的潜在机制。结果:缺铁饲养小鼠的血清铁和肝组织铁含量明显下降,通过肝脏切片的HE染色、肝脏-体重比、血清ALT和AST评估,铁缺乏明显缓解了酒精和DEN诱导的肝损伤;而在肝癌细胞中,细胞活性检测显示缺铁削弱了索拉非尼对肝癌细胞的杀伤作用,且补铁后能有效恢复。由PLX5622纯度此表明,限铁干预在肝病防治过程中的影响存在差异。铁缺乏能够增加肝组织ADH、ALDH的活性以及CYP2E1的表达,同时抑制肝损伤过程中谷胱甘肽过氧化物酶GPX4的减少,并通过谷胱甘肽途径清除脂质过氧化终产物丙二醛,最终缓解外源性化合物诱导的肝损伤。但有意思的是,限铁干预却不改变索拉非尼处理后肝癌细胞的脂质过氧化物、丙二醛、细胞活性氧的含量及GPX4的表达,表明其并非通过铁死亡途径影响索拉非尼对肝癌细胞的杀伤作用。通过流式细胞术发现,缺铁减少索拉非尼诱导的细胞凋亡。检测细胞凋亡相关蛋白发现,缺铁联合索拉非尼干预后抗凋亡蛋白BCL-2表达Ipatasertib molecular weight升高,其他凋亡蛋白的表达受到抑制。缺铁能使上游的缺氧诱导因子HIF-1α表达上调,我们发现抑制HIF-1α的表达能有效减轻肝癌细胞因缺铁引起的索拉非尼耐药。因此,限铁干预是通过上调HIF-1α的表达以增加抗凋亡蛋白BCL-2,抑制细胞凋亡从而减轻肝癌细胞受到索拉非尼的杀伤。结论:缺铁通过上调GPX4的表达来抑制铁死亡,从而减轻酒精和DEN诱导的肝损伤;但在肝癌细胞中,限铁干预通过增加HIF-1α和BCL-2的表达,抑制索拉非尼诱导的凋亡从而产生耐药性。综上结果阐明了限铁干预在肝脏疾病中存在正反两面的影响及其相关机制,为肝病的防治措施提供新的思路,也为精准营养干预、靶向缺铁治疗提供了有效的科学依据。