重金属镉是一种广泛存在于环境中的有毒污染物,严重威胁动物和人类健康。镉暴露可产生严重的肝毒性,但精确的分子机制尚不清楚。本研究旨在通过动物和细胞试验探究镉诱导细胞凋亡和铁死亡的分子机制。8周龄C57BL/6小鼠(雄性)每天口服按照5、10和20 mg/kg体重灌胃硫酸镉,连续灌胃14 d后,小鼠血清和肝脏组织被收集,用于生化指标和蛋白表达检测;人L02细胞被用作建立硫酸镉体外细胞毒性模型,不同剂量硫酸镉联合药理药理学或基因干预处理24 h后,细胞活力、凋亡、铁死亡及相关蛋白标志物被检测。结果发现,与对照组相比,硫酸镉暴露可导致小鼠肝组织发生明显的坏死和炎症反应,同时显著抑制肝脏组织中ATF5、CLPP、Hsp60、GPX4、SLC7A11、Bcl-2等蛋白表达,显著上调磷酸化(p)-JNK、Bax、p-p38等蛋白表达。在体外,镉暴露可剂量依赖性诱导L02细胞凋亡和铁死亡,与对照组相比,镉暴露可剂量依赖性SBE-β-CD下调ATF5、C确认细节LPP、Hsp60、GPX4、SLC7A11、Bcl-2等蛋白表达,剂量依赖性上调p-JNK、Bax、p-p38等蛋白表达。铁死亡Fungal microbiome抑制剂Fer-1和抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸(NAC)显著降低镉暴露诱导的L02细胞毒性;药理学抑制JNK信号通路显著抑制ATF5蛋白表达,加剧镉暴露诱导的L02细胞凋亡和铁死亡;药理学水平激活ATF-5表达,显著抑制镉暴露诱导的L02细胞凋亡和铁死亡;相反,基因水平干扰ATF5表达显著加剧镉暴露诱导的铁死亡和凋亡。综上,我们的研究首次揭示MAPK-ATF5-线粒体UPR信号通路参与调控镉暴露诱导的凋亡和铁死亡,为临床治疗镉中毒提供了重要的理论依据。