目的 神经炎症在抑郁症等精神疾病以及COVID-19所致神经精神症状中均发挥重要作用。髓样分化因子88(MyD88)是介导Toll样受体相关固有免疫信号的重要衔接蛋白。本文旨在阐明MyD88在应激和新冠病毒刺突蛋白所致小鼠抑郁样行为中的作用及机制，并探讨新型MyD88抑制剂TJ-M2010-5治疗抑郁症的可行性。方法 通过immune status慢性社会挫败应激和内侧前额皮质注射重组新冠病毒刺突蛋白受体结合域诱导小鼠抑郁样行为，通过基因和药理学干预手段研究调控MyD88及其炎症信号通路对抑郁样行为的治疗作用。结果 慢性社会挫败应激增加小鼠内侧前额皮质区MyD88、TLR2和炎症信号分子的AZD1152-HQPA体内实验剂量蛋白表达水平。内侧前额皮质区过表达MyD88基因诱导小鼠抑郁样行为和焦虑样行为Pevonedistat，增加小鼠应激易感性；敲除MyD88基因或内侧前额皮质区注射MyD88抑制肽减轻慢性社会挫败应激诱导的抑郁样行为。阻断模式识别受体、内侧前额皮质区注射p38 MAPK抑制剂SB203580、NF-κB抑制剂JSH-23均阻断过表达MyD88基因所致小鼠应激易感性增加。内侧前额皮质区注射重组新冠病毒刺突蛋白增加MyD88蛋白表达，诱导小鼠抑郁样行为。ip给予新型MyD88小分子抑制剂TJ-M2010-5显著下调NF-κB蛋白磷酸化和炎症因子表达，改善慢性社会挫败应激和刺突蛋白诱导的小鼠抑郁样行为，发挥快速抗抑郁作用。结论 慢性应激和重组新冠病毒刺突蛋白均诱导小鼠内侧前额皮质区MyD88蛋白表达增加，通过放大MyD88依赖的神经炎症信号引起小鼠抑郁样行为。抑制MyD88信号传导有望成为治疗压力相关精神障碍或COVID-19相关神经精神症状的有效手段。