目的药物诱导的自身免疫性疾病(drug-induced autoimmune diseasGW-572016浓度es,DIAD)与药源性神经毒性(drug-induced neurotoxicity,DINeuroT)的发生率和复杂性呈逐年上升趋势,给患者与社会造成了巨大的健康与医疗负担。已经成为药物研发失败的重要安全因素,也是临床使用中容易导致严重后果的不良反应。本项研究中,我们采用计算毒理学方法,对DIAD与DINeuroT药物的结构特征进行分析,并采用机器学习开发了计算机预测模型。材料与方法我们以真实世界药物数据为基础,收集了具有DIAD与DINeuroT毒性的上市药物。我们共收集了329种DINeuroT药物和148种DIAD药物,并分别构建了阴性数据集。在此基础上,运用不同的机器学习方法,结合不同的分子指纹图谱,针对两种毒性终点分别建立了一系列分类预测模型,并分别进行了5折交叉验证和外部验证。为了进一步评估DINeuroT药物与DIAD药物的结构特征,我们对几种关键的分子理化性质进行了分析,并通过化学信息挖掘技术识别了药物DIAD与DINeuroT毒性相关的警示结构(structural alert,SA)。结果对于DINeuroT与DIAD,表现最好的模型外部验证的预测准确率分别达到83.70%和75.98%。我们分别开发了网络软件DINeuroTpredictor(httpselleck产品://dineurot.sapredictor.cn/)和DIADpredictor(http://diad.sapredictor.cn/)供用户在线使用。分子理化性质分析结果显示DINeuroT药物与非DINeuroT药物相比,几个关键的分子性质存在显著差异,包括分子极性表面积、氢键受体数、氢键供体数、可旋转键数)和芳香环数。氢键供体数在DIAD药物与非DIAD药物中差异显著,可能与药物DIAD毒性有关。我们从预定义的子结构片段数据库中识别出18个与药物DINeuroT毒性有关的警示结构和12种与药物DIAD相关的警示结构。这些警示结构的存在可以警示药物Chromogenic medium潜在的DINeuroT与DIAD毒性,也有助于解释药物发生DINeuroT与DIAD的作用机制。相关的警示结构已经整合到我们前期开发的基于警示结构的毒性预测工具SApredictor(www.sapredictor.cn)中。结论本研究中开发的机器学习模型与结构特征分析结果,将有助于为药物DINeuroT与DIAD毒性的理解与评估提供有意义的帮助。