脊髓小脑共济失调3型(SCA3)是常染色体显性遗传性疾病。该疾病是由基因胞嘧啶-腺嘌呤-鸟嘌呤(CAG)三核苷酸重复序列的扩增引起蛋白质ataxin的异常结构形式,导致脑细胞变性。以进行性疾病为特征的残疾累积在晚期导致患者无法站立。同时,随着疾病进展,患者的语言能力、书写能力衰退,理解能力逐步下降,最后失去意识,昏睡不醒。SCA3的高失能和高致残率对患者本人、家庭及公共卫生带来了严重的疾病负担。目前尚无有效的治疗方法,临床治疗集中在对症缓解。遗传学和病理学研究都表明错误折叠的蛋白质遵循大脑连接组的模式分布,是SCA3的神经生物学基础。近年来,神经磁共振成像技术MRTX1133作用实现了脑结构与脑功能异常的可视化与定量化。因此,本论文借助多模态磁共振探测SCA3脑网络的变化,从结构网络和功能网络两个角度,识别与症状联系的影像标志物,探究SCA3的潜在神经生物学机制。主要研究内容包括以下5个部分:主要研究内容包括以下四个方面:1.针对脊髓小脑共济失调3型灰质萎缩自然史这一科学问题,应用结构因果协变网络分析模型,探究脊髓小脑共济失调3型神经退行性变的自然历史进程问题。该模型从协变网络角度,在灰质萎缩分期基础上,应用格兰杰因果统计方法分析。研究发现,脊髓小脑共济失调3型临床前期被试已经存在局灶性灰质萎缩,萎缩位置在小脑蚓部。随着病程的延长,小脑脑叶、新纹状体、大脑皮层的额叶和顶叶出现进行性灰质萎缩。表现出由近端向远端进展的皮层萎缩。萎缩的区域从小脑蚓部延伸至小脑-新纹状体-皮层网络的主要脑区。脊髓小脑共济失调3型特定网络的区域性脑萎缩的有序时空顺序过程从脑形态学角度解释了该疾病的进展性临床症状可能的底层神经机制,促进了对该疾病脑结构损伤的自然历史的理解。2.针对为脊髓小脑共济失调3型中枢神经系统退行性变与外周代谢表型之间关联这一问题,应用体积自动分割与中介分析方法,探究脊髓小脑共济失调3型患者下丘脑体积与身体质量指数之间的关系。研究发现,脊髓小脑共济失调3型被试表现出明显的下丘脑体积萎缩。萎缩的区域表现在全下丘脑,下丘脑前区及下丘脑管状亚区。并且,萎缩的下丘脑管状亚区体积与低身体质量指数之间呈现显著的正相关。中介分析揭示了CAG重复扩增片段数通过管状下丘脑的体积降低部分介导了身体质量指数的降低。该项研究揭示了中枢神经系统神经退行性变介导疾病遗传病因与外周代谢表型变化之间的相互作用。3.针对为脊髓小脑共济失调3型神经退行性变如何影响小脑-大脑网络整合改变这一问题,采用基于体素的形态测量和网络连通性分析,探究小脑网络萎缩以及小脑-大脑功能连接的改变。研究结果发现了脊髓小脑共济失调3型患者的小脑网络的广泛的灰质体积萎缩。此外,网络连通性分析发现小脑和大脑皮层网络之间的功能连接减少,包括躯体运动网络、额顶叶网络和默认网络;小脑和大脑背侧注意网络之间的连通性增加。这些异常的连接模式与CAG重复扩张和全局认知障碍有统计学相关。该项研究表明了小脑-大脑网络整合的改变与小脑的神经退行性变有关。4.针对脊髓小脑共济失调3型小脑-丘脑-皮层网络连接模式如何影响自主运动的问题,基于任务态的功能磁共振数据,从有向连接角度出发,使用动态因果模型分析脊髓小脑共济失调3型被试小脑-丘脑-大脑皮层网络功能驱动和有向连接的改变。研究发现脊髓小脑共济失调3型患者的小脑的驱动输入减少。其次,小脑-丘脑lower respiratory infection-皮层网络的有效连接功能完整性在脊髓小脑共济失调3型中损伤,主要表现在运动小脑脑区和丘脑之间的有效连通性增加。此外,小脑输入的减少,可以预测临床共济失调的严重程度。该研究为理解小脑驱动小脑-丘脑-大脑皮层网络的连通性紊乱在运动障碍中的作用提供了新证据。综上所述,本论文针对“脊髓小脑共济失调3型脑影像的表征及其与临床行为的关系”这一科学问题,借助多模态神经磁共振成像技术,基于错误折叠的蛋白质遵循大脑连接组的模式分布这一神经生物学基础,从大尺度网络角度,分别从结构和功能探究了脊髓小脑共济失调3型脑网络的变化,并识别与症状联系的影像标志SAG生产商物,拓展了探测神经退行性疾病病理学机制的宏观视角,并为脊髓小脑共济失调3型早期干预提供了可能的高敏感性影像标志物表征。