表观遗传转录调控因子通过调控染色质上的不同层次的多重共价化学修饰,来影响基因转录过程的平衡和有序,以确保特定细胞中复杂和多层面的分化及发育过程。然而,表观遗传转录调控因子的异常表达,能导致染色质上化学修饰异常及基因转录表达紊乱,驱动人类多种癌症和慢性炎症疾病的发生发展。因此,阐明疾病相关的表观遗传化学修饰在基因转录调控中的作用机制,是研发创新型表观遗传靶向药物的重要基础。组蛋白翻译后共价修饰是表观遗传学调控的重要形式之一,包括甲基化、乙酰化、磷酸化等,与基因表达有密切关联。这些修饰水平异常与多种恶性肿瘤的发生相关。组蛋白乙酰化通过组蛋白乙酰化转移酶(HAT)在组蛋白赖氨酸残基连接乙酰化基团,激活基因转录,而组蛋白去乙酰化酶(HDAC)使组蛋白去除乙酰化基团,抑制基因转录。HAT和HDAC动态可逆地,共同控制染色质各区域核心组蛋白的乙酰化程度,调控基因转录活性。HDAC蛋白家族共分为四类:I类包括HDAC1、2、3和8;HDAC II类分为两个亚型:IIa类包括HDAC4、5、7、9;IIb类包括HDA更多C6和10;III类组包含Sirt1、2、AM-2282采购3、4、5、6和7;IV类是HDAC11。HDAC7属于IIa类组蛋白去乙酰化酶家族,它不直接识别DNA,但能结合相关转录因子,并定位于特定基因区域。研究表明HDAC7与特异性分化self medication和形态发育,血管重构,B细胞和T细胞的发育相关,在结肠癌等许多癌症中高表达,与一些肿瘤的不良愈后相关,是抗肿瘤药物设计的重要靶标,但其潜在的作用机制尚不十分清楚。结肠癌是一种常见的原发于结肠粘膜上皮的恶性肿瘤,近年来我国结肠癌的发病率逐年升高。结肠癌的病因复杂,成因尚不明确。目前结肠癌的治疗主要是以手术治疗为主的多学科综合治疗策略,包括放射治疗、化学治疗、免疫治疗、传统中医药治疗等多种治疗方式。在中国,超过50%的结直肠癌患者发现较晚,错过最佳诊治时间,就诊后远期预后效果较差,5年存活率较低。因此探寻新的结肠癌的治疗药物和标志物对治疗预后预测十分重要。本文主要探究HDAC7蛋白在结肠癌中的作用机制。为此,我们构建了sh RNA稳定敲低HDAC7的LS174T细胞系,发现敲低HDAC7后,ATF3和P21基因和蛋白的表达水平升高,p-AKT蛋白水平减少,AKT信号通路激活水平降低,抑制细胞增殖,促进细胞凋亡。此外,在敲低HDAC7的LS174T细胞中,通过重新外转过表达HDAC7,提高了细胞增殖及阻抑细胞凋亡。这些结果表明HDAC7与结肠癌细胞的增殖与凋亡相关,显示了HDAC7蛋白在细胞增殖中的调控作用。我们还在LS74T细胞中加入HDAC抑制剂SAHA和HDAC IIa类抑制剂TMP269。发现抑制剂可以通过抑制HDAC7表达,阻抑细胞增殖,促进细胞凋亡,进一步验证HDAC7对细胞周期阻滞,结肠癌细胞凋亡起到调控作用。这些数据表明HDAC7是结肠癌治疗的潜在药物靶点。