目的：研究神经肽Y(neuropeptide Y,NPY)/Y1受体信号转导在心肌细胞损伤中的作用及机制。方法：C57BL/6J小鼠皮下注射异丙肾上腺素（isoprenaline,ISO）构建心肌损伤模型，腹腔注射Y1受体特异性拮抗剂BIBO3304干预。小鼠随机分为对照组（生理盐水）、ISO组[20 mg/（kg·d）ISO]、BIBO3304+ISO组[0获悉更多.1 mg/（kg·d）BIBO3304+20 mg/（kg·d）ISO]、BIBO3304组[0.1 mg/（kg·d）BMirdametinib抑制剂IBO3304]，每组10只，连续给药14 d。实时定量PCR和Western blot检测小鼠心肌组织中NPY表达。HE染色和Masson染色观察各组小鼠心肌纤维结构变化和纤维化程度；定量PCR检测小鼠心肌肥大基因心房钠尿肽（atrial natriuretic peptide,ANP）、β-肌球蛋白重链（β-myosin heavy chain,β-MHC）mRNA表达。采用Y1受体特异性激活剂[Leu31,Pro34]-NPY刺激H9C2细胞，检测ANP、β-MHC mRNA表达；CCK-8检测心肌细胞活力。Western blot检测各组小鼠心肌组织和H9C2细胞中active β-catenin、磷酸化糖原合成酶激酶-3β(phospho-glycogen synthesis kinase 3β,p-GSK3β)、总糖原合成酶激酶-3β(total glycogen synthesis kinase 3β,t-GSK3β)蛋白表达。免疫荧光染色检测心肌细胞β-catenin入核情况。利用β-catenin特异性抑制剂ICG001处理细胞，检测[Leu31,Pro34]-NPY诱导的心肌细胞肥大和细胞活力变化。结果：与对照组比较，ISO组小鼠心肌组织NPY mRNA和蛋白表达均显著增加（P <0.05），心肌纤维排列紊乱，心肌纤维化程度高，心肌肥大基因表达增加。与ISO组比较，BIBO3304+ISO组小鼠心肌损伤和纤维化得到有效缓解，心肌肥大基Repeated infection因表达下降（P <0.01）。与对照组比较，[Leu31,Pro34]-NPY增加H9C2细胞ANP、β-MHC mRNA表达，降低心肌细胞活力（P <0.01）。与对照组比较，ISO组小鼠心肌组织active β-catenin、p-GSK3β表达明显上调，p-GSK3β/t-GSK3β增加；与ISO组比较，BIBO3304+ISO组心肌组织active β-catenin、p-GSK3β表达降低（P <0.05）。与对照组比较，[Leu31,Pro34]-NPY显著增加心肌细胞active β-catenin、p-GSK3β表达（P <0.05），促进细胞核β-catenin积累。与[Leu31,Pro34]-NPY组比较，BIBO3304抑制细胞核β-catenin表达，ICG001显著缓解[Leu31,Pro34]-NPY诱导的心肌细胞肥大和细胞活力下降（P <0.01）。结论：NPY通过Y1受体转导激活β-catenin信号通路介导心肌细胞损伤和心肌纤维化。