法尼基转移酶抑制剂对KIT及下游信号通路的作用研究

C59核磁目的探讨法尼基转移酶抑制剂对野生型KIT及胃肠道间质瘤中常见KIT突变及其下游信号传递的作用。方法采用表达野生型KIT、胃肠道间质瘤中常见的KIT一次突变W557K558del和V560D以及该肿瘤在靶向药物治疗后产生耐药性的KIT二次突变W557K558del/V654A和W557K558del/N822K的Ba/F3细胞作为研究模型,用法尼基转移酶抑制剂Tipifarnib或Lonafarnib处理以上Ba/F3细胞,通过Western blot和免疫沉淀检测KIT及其下游信号分子的活化情况Ahmed glaucoma shunt,用CCK8法检测KIT介导的细胞增殖以及流式细胞术检测细胞凋亡和周期情况。此外,法尼基转移酶抑制剂与KIT抑制剂伊马替尼联合用药作用于以上Ba/F3细胞,通过CCK8法和流式细胞术检测KIT介导的细胞增殖、存活和细胞周期情况。结果法尼基转移酶抑制剂能够抑制胃肠道间质瘤常见的一次突变型KIT和二次突变型KIT介导的ERK活化;法尼基转移酶抑制剂能够抑制野生型KIT、一次突变型KIT和二次突变型KIT介导的细胞存活和增殖,并能诱导细胞周期阻滞;法尼基转移酶抑制剂和KIT抑制剂伊马替尼联合用药时可更大程度地抑制野生型KIT和突变型KIT介导的细胞增殖和存活。结论法尼基转移酶抑制剂可抑制胃肠道间质瘤常见突变型KIT介GSK1120212价格导的ERK活化以及细胞存活和增殖,并能够增强伊马替尼对KIT介导的细胞存活和增殖的抑制作用。