目的 本研究将三苯基膦和多柔比星合成获得三苯基膦-多柔比星,探讨三苯基膦-多柔比星促进多柔比星靶向肿瘤细胞内线粒体,分析三苯基selleck合成膦-多柔比星联合自噬抑制剂氯喹克服肿瘤耐药作用,通过体外细胞研究和体内荷瘤嫁接裸鼠模型探讨其抗肿瘤作用,并探讨与放疗联合应用的协同抗肿瘤作用。方法 1)通过碳二亚胺法将三苯基膦和多柔比星合成获得三苯基膦-多柔比星,通过核磁共振氢谱、质谱、红外光谱等分析制备的三苯基膦-多柔比星结构,验证是否成功合成。2)以耐药细胞K562/DOX为对象,通过细胞毒性试验、细胞摄取试验、Caspase活性检测、细胞周期检测等分析三苯基膦-多柔比星及联合自噬抑制剂氯喹的抗肿瘤作用及可能机制。3)使用4T1细胞设计体外细胞实验,分析经三苯基膦-多柔比Oral probiotic星处理后的细胞摄取,考察药物诱导细胞凋亡的能力、线粒体靶向性和联合放疗后的ROS生成量、以及线粒体膜电位对肿瘤细胞的杀伤能力。4)建立荷瘤嫁接裸鼠模型,通过瘤内给药考察药物抑瘤和放疗协同作用;治疗结束后的小鼠剖取器官与肿瘤,进行H&E染色、CYT C、Ki67、CD31、TUNEL荧光染色考察肿瘤抑制效果、脏器毒性,并进行血常规、血生化分析。结果 1)合成三苯基膦-多柔比星,通过核磁共振氢谱、质谱、红外光谱等验证药物成功合成。2)三苯基膦-多柔比星联合自噬抑制剂氯喹可有效克服耐药作用,提高Caspase-3和Caspase-9表达,但并不是通过入细胞核发挥作用。3)三苯基膦-多柔比星可较游离多柔比星更具肿瘤细胞毒性,可有效促进其在肿瘤细胞中的摄取,并促进肿瘤细胞凋亡,与放疗联合后促进了细胞ROS的生成,降低了线粒体膜电位,联合放疗后可增强其抗肿瘤作用。4)荷瘤嫁接裸鼠模型的体内药效实验,证实三苯基膦-多柔比星有较好的放疗协同增效的抗肿瘤活性,与其他组相比在治疗时间段内抑制了肿瘤生长速度。肿瘤相关蛋白的免疫荧光染色显示,三苯基膦-多柔比星联合放疗显著促进了肿瘤组织凋亡,抑制了肿更多瘤血管新生,并显示了较好的体内安全性。结论 成功制备了具有良好的线粒体靶向特性的三苯基膦-多柔比星,较游离多柔比星抗肿瘤作用更强,同时联合自噬抑制剂氯喹、联合放疗,从体外细胞、在体荷瘤嫁接裸鼠模型及机制层面证实,能实施线粒体靶向药物递送,促进肿瘤细胞凋亡,联合放疗能有效提升抗肿瘤作用,联合自噬抑制剂能较好克服肿瘤多药耐药,将在抗肿瘤领域呈现良好的研究及应用前景。