目的:本实验以高脂饮食诱导的肥胖野生小鼠为研究对象,给予达格列净及安慰剂治疗,对比实验后各组小鼠的体质量、糖脂代谢及氧化指标,检测肾脏Nrf2及相关通路蛋白表达水平,探讨达格列净改善胰岛素抵抗导致的肾脏氧化应激的初步作用机制。(1)通过高脂饮食喂养建立肥胖动物模型,系统评价达格列净对肥胖小鼠糖脂代谢的影响。(2)通过测定血浆及肾脏组织中氧化酶水平,评价达格列净对肥胖小鼠肾脏氧化应激的影响。(3)探讨达格列净通过对PGC-1α、Keap1、Nrf2表达的影响来改善肾脏氧化应激的作用机制。方法:挑选24只7～8周龄的雄性C57BL/6小鼠。将所有小鼠置于温度为23-27℃、湿度45-55%的洁净环境中分笼饲养。选用标准颗粒小鼠饲料喂养,无限制饮用纯净水。该环境及喂养方式适应1周后所有小鼠开始实验。按随机分配原则,将所有小鼠划分为正常对照(NC)组、肥胖模型对照(OC)组和达格列净组。NC组低脂饮食喂养,其他小鼠高脂饲料喂养16周以建立肥胖小鼠模型。药物干预组予达格列净10mg/kg/d连续灌胃21天,NC组和OC组予等体积生理盐水腹腔给药。给药期间,根据实验安排记录各组小鼠体重及空腹血糖,完善葡萄糖耐量试验及胰岛素耐量试验检测。药物干预21天结束后,利用ELISA试剂盒检测小鼠血浆胰岛素及脂质浓度;利用ELISA试剂盒检测小鼠血浆及肾脏组织中氧化指标SOD、MDA、CAT、GSH-Px含量;利用Real-time PCR 及 Western blot 方法检测小鼠肾脏 PGC-1α、Keap1 和 Nrf2 通路的 mRNA及蛋白表达水selleck激酶抑制剂平。结果:(1)相较于模型对照组,达格列净组小鼠用药21天后,体重及脂肪质量显著下降(P<0.05),表明达格列净能够抑制肥胖小鼠的脂肪堆积,降低体质量。(2)相较于模型对照组,达格列净组空腹血糖降低(P<0.05)、血浆胰岛素浓度明显降低(P<0.05),葡萄糖耐量试验及胰岛素耐量试验中血糖曲线下面积显著降低(P<0.05),表明Molecular genetic analysis达格列净能够增加胰岛素敏感性,降低血糖。(3)相较于模型对照组,达格列净组小鼠购买Bemcentinib的血浆甘油三酯和总胆固醇均明显降低(P<0.05),表明达格列净能够改善全身脂代谢水平。(4)相较于模型对照组,达格列净小鼠的血浆SOD、CAT、GSH-Px水平升高(P<0.05),MDA水平降低(P<0.05),表明达格列净能改善机体氧化应激状态。(5)相较于模型对照组,达格列净小鼠肾脏SOD、CAT、GSH-Px水平升高(P<0.05),MDA水平降低(P<0.05),表明达格列净能减轻肾脏组织的氧化应激水平。(6)相较于模型对照组,达格列净组小鼠的肾脏PGC-1α基因及蛋白水平明显升高(P<0.05)、Keap1基因及蛋白水平显著降低(P<0.05)、Nrf2蛋白水平明显升高(P<0.05),表明达格列净可调节肾脏PGC-1α和Keap1/Nrf2通路,可能通过影响该通路来对抗肾脏氧化应激。结论:达格列净能够改善高脂饮食诱导的肥胖小鼠的糖代谢和脂质水平,减轻体质量、降低胰岛素抵抗;同时达格列净能够改善肥胖小鼠循环及肾脏组织高氧化水平;通过分子水平检测,发现达格列净可调节肾脏PGC-1α和Keap1/Nrf2抗氧化应激通路,可能通过该通路减轻肾脏氧化损伤,达到肾脏保护作用。